08-学习与记忆机制研究进展[1]

第28卷第2期2008年4月

国际病理科学与临床杂志

InternationalJournalofPathologyandClinicalMedicineVo.l28 No.2Apr. 2008

学习与记忆机制研究进展

周星娟 综述 凌树才 审校

(浙江大学人体解剖与组织胚胎学,杭州310058)

[摘要] 学习与记忆是动物最具特色的高级神经活动之一,长时程增强(LTP)被认为是与学习记忆有关的神

经元可塑性的理想模型,其分子机制涉及一个信号转导级联反应)))谷氨酸释放、N2甲基2D2天(门)冬氨酸(N2Methyl2D2asparticacid,NMDA)谷氨酸受体激活、Ca2+通道和Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(Ca2+/calmodulin2de2pendentproteinkinases,CaM激酶)Ò、Ô和丝裂原蛋白激酶(mitogen2activatedproteinkinase,MAPK)激活。最后,CaM激酶Ò使A2氨基羟甲基恶唑丙酸(A2amino232hydroxy252methyl242isoxazolepropionicacid,AMPA)谷氨酸受体磷酸化而激活,引起突触后神经元Ca2+内流增加。CaM激酶Ô和MAPK通过刺激基因表达促使环磷腺苷反应元件结合蛋白(cyclicAMPresponseelementbindingprotein,CREB)磷酸化水平升高,c2fos表达增加。

[关键词]

长时程增强; 学习记忆; 受体; 蛋白激酶; 基因表达

[中图分类号] R338 [文献标识码] A [文章编号] 167322588(2008)0220138204

Progressionofmechanisminlearningandmemory

ZHOUXing2juan,LINGShu2cai

(DepartmentofHumanAnatomyandHistologyandEmbryology,MedicalCollege,ZhejiangUniversity,Hangzhou310058,China)

[Abstract] Learningandmemoryisoneofthemostsignificantcharacteristicofnerveactivities,whichisalwaysbeingpaidmuchattention.Long2termpotentiation(LTP)wasthoughttobeamodelfor

neuronalplasticitysuchaslearningandmemory,itsmolecularmechanismwasfoundtoinvolveasignaltransductioncascadethatincludesreleaseofglutamate,activationoftheNMDAglutamatereceptors,Caentry,andactivationsofCa

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/calmodulin2dependentproteinkinases(CaMkinases)IIandIVand

mitogen2activatedproteinkinase(MAPK).Consequently,A2amino232hydroxy252methyl242isoxazolepro2pionicacid(AMPA)glutamatereceptorswereactivatedbyphosphorylationbyCaMkinaseII,resultinginanincreaseinCa

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entryintopostsynapticneurons.Furthermore,theactivationofCaMkinaseIVand

MAPKincreasedphosphorylationofcyclicAMPresponseelementbindingprotein(CREB)andtheex2pressionofc2fosbystimulationofgeneexpression.

[Keywords] geneexpression

[IntJPatholClinMed,2008,28(2):0138204]

long2termpotentiation; learningandmemory; receptor; proteinkinase;

学习是获得新知识的过程,而记忆是将学到的1980年代末,人们发现受体抑制物、Ca螯合剂、钙调蛋白拮抗剂和蛋白激酶抑制物等抑制海马CA1区的LTP。将蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)抑制区和Ca

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知识加以保留的过程。近年来,人们对高等哺乳动物学习与记忆分子机制的研究已经展开,目前普遍认为学习记忆机制就是突触传递效能的长时程增强(LTP),被认为是学习与记忆的一个细胞模型

[1]

/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaM激酶)

。Ò抑制区的一段肽以及卡米达佐(钙调蛋白拮抗

收稿日期:2007211214 修回日期:2007212208

作者简介:周星娟(19832),女,山东潍坊人,硕士研究生,主要从事学习与记忆机制的研究。

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第2期周星娟,等:学习与记忆机制研究进展第28卷

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剂)显微注射到海马CA1区的锥形细胞内能够抑制强直刺激后LTP的产生。NMDA谷氨酸受体,PKCC亚单位和CaM激酶ÒA亚单位缺陷型小鼠的空间学习能力缺乏,海马切片发现LTP产生受损,结果表明LTP与小鼠的空间学习能力有关,这些元素缺陷影响LTP的产生。1 相关受体

与LTP相关的受体主要是谷氨酸受体,分别是NAMA受体、AMPA受体、代谢型谷氨酸(metabo2tropicglutamate,mGLu)受体和红藻氨酸盐(kainate,KA)受体。这些受体是细胞膜上的小孔,控制钙离子进入神经元。当神经元通过谷氨酸向另一神经元转导信号时,谷氨酸同NAMA受体,AMPA受体和mGLu受体结合,在突触后神经元内引发一系列化学反应。由于NMDA受体受通道膜电位及递质的双重控制,因此在钙离子进入突触后神经元前,NMDA受体在接受谷氨酸信号的同时,还需突触后膜去极化引起NMDA受体孔处的镁离子移开。研究发现

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和空间学习表现缺陷后,它就被称为记忆分子激,诱导LTP产生,发现CaCa

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。

将两个刺激电极放在海马CA1区切片上并施加刺

/CaM非依赖性和

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/CaM依赖性蛋白激酶Ò对底物syntide2和

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synapsinÑ的活性增加;将海马切片用带有P的磷酸盐预先标记30min然后再刺激产生LTP,钙调蛋白激酶ÒA和B亚单位的自身磷酸化作用增加;若将切片用一种NMDA谷氨酸受体特殊抑制物AP5处理,LTP不能够被诱导,而且也没有发现CaM激酶Ò活性的增加。由此可知,CaM激酶Ò在LTP诱导过程中通过自身磷酸化作用而激活。Ca程中CaM激酶Ò蛋白大量增加。

NMDA受体E1和1,CaM激酶ÒA亚单位,PKCC亚单位缺陷小鼠的学习记忆能力减退,LTP诱导作用也受到损害,表明NMDA谷氨酸受体,CaM激酶Ò,PKC激活作用是LTP诱导所必需的。Tang等

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/CaM

依赖性CaM激酶Ò活性的增加表明在LTP诱导过

通过海马CA1区NMDA受体的表达制造转

,通过药物阻断NMDA受体和构建无NMDA受

基因小鼠,比对照组空间学习能力强,然后通过给予多索茶碱(一种抗生素)制造CA1区NMDA受体缺陷的小鼠,发现这些突变小鼠比对照组空间学习能力明显减退。这些实验表明NMDA谷氨酸受体和CaM激酶Ò在LTP诱导中非常重要,与空间学习能力密切相关。

2.2 MAPK和CaM激酶Ô MAPK在很多细胞中具有重要功能,最初发现MAPK途径与应激反应有关

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体基因大鼠模型发现大鼠记忆能力缺陷,不能进行迷宫学习。同样,缺乏NMDA受体基因关键部分的小鼠空间记忆能力也很差。AMPA和NMDA通道电流共同受到严密调控,LTP产生后AMPA通道电流增加,最终伴随NMDA通道电流增加,说明AMPA受体通路同NMDA受体通路之间存在密切联系

[3]

。

mGLu受体(mGLuR)的作用通过与其偶联的NMDA受体实现,mGLuR1介导的NMDA受体活性的增强与磷脂酶C(phospholipase,PLC)的激活、细胞内钙离子浓度升高和PKC的激活引起的级联反应有关,PKC可使mGLuR5与NMDA受体相连,NMDA受体激活后,其通道开放概率增加,从而使LTP增强用

[4]

,后来发现MAPK途径在成年脑中具有重要

作用,调控从脊椎动物到哺乳动物不同系统突触可塑性和记忆。哺乳动物联想记忆中,海马MAPK级联反应激活是记忆巩固所必需的

[12]

。MAPKs共有

胞外信号调节激酶(extracelluarsignal2regulatedki2nase,ERK),p382MAPK和JNK2MAPK3个不同家族成员

[13]

。此外,mGLuR还在以钙离子诱导的NMDA。KA受体位于突触前膜,收到信号时钙离

和AMPA受体介导的长时程增加中起重要作

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,其中最具突触可塑性和记忆特征的是ERK

途径,该途径通过激活谷氨酸受体NMDA亚型,使胞内钙离子增 …… 此处隐藏：9786字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……