银屑病治疗的研究进展(3)

　　一项关于Ustekinumab与高剂量的依那西普（50mg,每周2次）治疗银屑病的临床研究[34]将银屑病患者随机分为Ustekinumab 45mg组、Ustekinumab 90mg组和高剂量依那西普组，严格按照制定的给药方案，治疗12周末，Ustekinumab 45mg（67.5%）和90mg（73.8%）治疗PASI75评分与高剂量依那西普比较，差异有统计学意义。继续对依那西普治疗无效的银屑病患者换用Ustekinumab继续治疗，12周末患者PASI75指标提升至48.9%.治疗期间各组患者总不良事件发生率和严重不良事件发生率相当。从而提示Ustekinumab治疗银屑病的临床疗效优于依那西普，在短期内安全性相当。Langley等[35]进行的一项临床研究发现，Ustekinumab改善银屑病患者的相关皮肤症状的同时，患者的抑郁、焦虑状态得到明显的改善，但系统免疫性指标无明显改善[36].

　　2.2.2 布雷奴单抗（Briakinumab）

　　Briakinumab是另一个抗IL-12/IL-23P40单克隆抗体，在一项Ⅲ期临床研究中有7例患者发生了严重的心血管事件，因此关于Briakinumab的临床试验已经停止[37].

　　2.3 抗IL-23P19抗体

　　2.3.1 Guselkumab

　　Guselkumab是一种高亲和力、全人源化IL-23P19单克隆IgG1/λ抗体。2017年7月获美国FDA批准用于治疗中重度斑块状银屑病。与ustekinumab不同的是，Guselkumab不影响辅助T细胞的免疫应答，故安全性更高[38].

　　VOYAGE 1[39]是Guselkumab的Ⅲ期临床试验之一，该试验为随机、双盲、阳性药物（阿达木单抗）对照研究，将银屑病患者随机分为Guselkumab组（329例）、阿达木单抗组（334例）、安慰剂组（174例），治疗16周末，Guselkumab组PASI 90指标（73.3%）显着高于安慰剂组（2.9%）和阿达木单抗组（49.7%）；总不良反应发生率分别为51.7%、49.4%和51.1%,严重不良事件发生率分别为1.7%,2.4%和 1.8%.48周时末，Guselkumab组和阿达木单抗组治疗总不良事件发生率（73.9% vs 74.5% ）和严重不良事件发生率相似（4.9% vs 4.5%），但Guselkumab治疗银屑病的临床疗效优于阿达木单抗。在48周治疗过程中，两药安全性相当，但Guselkumab的治疗效果更具优势。VOYAGE 2试验[40]是将Guselkumab治疗28周后达到PASI 90指标的患者以1:1的比例随机分为Guselkumab组和安慰剂组，安慰剂组治疗至48周后只有36.8%的患者维持PASI90指标，而Guselkumab组PASI 90指标维持在88.6%.同时我们将28周时对阿达木单抗治疗无反应（未达到PASI 90）的患者给予Guselkumab治疗，48周末，患者PASI 90反应的患者达到66.1%.NAVIGATE[41]对ustekinumab治疗无效的中重度的斑块状银屑病的患者予以Guselkumab治疗后显示出较好的临床效果。上述3个Ⅲ期临床试验提示，在48周内，Guselkumab治疗银屑病的临床疗效优于阿达木单抗，同时对阿达木单抗和ustekinumab治疗无效的银屑病患者也有较好的治疗效果。

　　2.3.2 Tildrakizumab

　　Tildrakizumab是一种高亲和性、全人源化的IL-23P19单克隆IgG1/κ抗体。reSURFACE 1[42]将患者按2:2:1的比例随机分为Tildrakizumab 100mg组、Tildrakizumab200 mg组和安慰剂组。治疗12周末，三组PASI75指标分别为64%、62%、6%;PASI90指标分别为35%、35%、3%;三组总不良事件发生率相当。reSURFACE 2[42]在之前的研究的基础上添加了依那西普组。治疗12周末，Tildrakizumab 100 mg、200mg、依那西普、安慰剂PASI75指标分别为61%、66%、48%、6%;整个治疗过程中最常见的不良反应为鼻咽炎，只有很少部分患者治疗期间出现严重不良反应。Tildrakizumab 100mg组有1例死亡报道，但是死亡原因不清楚。基于以上两个Ⅲ期临床试验结果提示，Tildrakizumab治疗银屑病的疗效优于依那西普且安全性较好，但剂量从100mg增加至200mg,Tildrakizumab的疗效未随之增加。Ⅱ期临床试验结果显示，经仪器检测接受Tildrakizumab治疗的银屑病患者46例出现耐药抗体，但只有10例患者发生了耐药抗体与药物中和的现象[43].

　　2.3.3 Risankizumab

　　Risankizumab是一种高亲和性、全人源化的IL-23P19单克隆IgG1抗体。Ⅱ期临床试验[44]将166例斑块状银屑病的患者随机分为Risankizumab 18mg组、90mg组、180mg组和ustekinumab组（根据体重给予45mg或90mg）。治疗12周末，Risankizumab 90mg组和180mg组疗效优于ustekinumab组（PASI75指标分别73.2%、80%、40%）。同时Risankizumab 18mg组PASI75指标低于ustekinumab组，但差异无统计学意义。维持治疗至48周，整个治疗期间无死亡病例出现，最常见的不良反应是鼻咽炎。经仪器检测接受Risankizumab治疗的患者有14%（124例）的患者出现了耐药抗体，但只有3例患者发生了耐药抗体与药物中和的现象。其中Ⅲ期临床试验正在进行中。

　　3 小结与展望

　　IL-23/IL-17轴是银屑病发病机制中最重要的通路，基础研究已经证实TNF-α、IL-17、IL-6、IL-21等炎性因子参与到了银屑病发病机理中。随着抗白细胞介素类抗体的出现，长期以来依赖非特异性抗炎药及免疫抑制剂治疗银屑病的现状发生了巨大的改变，生物制剂已悄然成为治疗银屑病的重要手段。尤其是作用于IL-23P19和IL-17靶点的生物制剂，进入临床后展现出了传统抗银屑病药所不具有的显着疗效和安全性，特别在中重度银屑病患者的治疗上表现出了更为显着的优势。但因银屑病治疗周期长，因而需关注生物制剂的长期安全性，期待更多疗效显着、用药方便、副作用少的药物的不断上市，给广大银屑病患者带来福音。

　　参考文献

　　[1]Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis [J]. N Engl J Med, 2009, 361（5）： 496-509.　　

　　[2]Capon F, Barker JN. The quest for psoriasis susceptibility genes in the post genome-wide association studies era: charting the road ahead [J]. Br J Dermatol, 2012, 166（6）： 1173-1175.　　

　　[3]Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A. A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents [J]. Expert Opin Investig Drugs, 2016, 25（7）： 751-754.　　

　　[4]Ryan C, Kirby B. Psoriasis is a systemic disease with multiple cardiovascular and metabolic comorbidities [J].Dermatol Clin, 2015, 33（1）： 41-55.　　 …… 此处隐藏：1634字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……