银屑病治疗的研究进展(2)

　　FEATURE研究[16]为随机双盲试验，共纳入斑块状银屑病患者177例，随机分为Secukinumab 150mg组、Secukinumab 300mg组及安慰剂组，治疗12周末，三组PASI75指标分别为70%、76%和0%.本项研究提示Secukinumab治疗斑块状银屑病疗效肯定。JUNCTURE研究[17]为随机双盲试验，共纳入斑块状银屑病患者182例，分组方法与FEATURE研究一致，治疗12周末，三组PASI75指标分别为72%、87%和3%;IGA改善率分别为53%、73%和0%.本项研究提示，Secukinumab治疗中重度斑块状银屑病疗效较好。关于对Secukinumab治疗斑块状银屑病的临床研究汇总分析结果提示[14,18],在12周内，Secukinumab发生感染的风险较安慰剂高，但严重感染的发生率均较低（150mg组0.2%、300mg组0.1%）；52周内Secukinumab组发生感染的风险与安慰剂组相当。提示随着治疗的不断进行，Secukinumab治疗银屑病发生感染的风险也有逐渐降低的趋势。

　　2.1.2 艾克珠单抗（Ixekizumab）

　　Ixekizumab（LY-2439821,Taltz?）是一种重组、高亲和力、人源化IgG4单克隆抗体，选择性的结合IL-17A并抑制角化细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子，从而降低银屑病患者的皮肤炎症反应[19].2016年3月在美国获批上市用于治疗斑块状银屑病。有3项Ⅲ期临床研究对Ixekizumab治疗中重度斑块状银屑病的临床疗效和安全性进行了评估。常见不良反应有鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位红斑、头痛、关节痛等不良反应。

　　UNCOVER-1研究[20]中，将患者随机分为Ixekizumab q2w组（首剂量160mg,随后80mg,2周/次）、Ixekizumab q4w组（首剂量160mg,随后80mg,4周/次）、安慰剂组。治疗12周末，三组PASI75指标分别为89.1%、82.6%和3.9%;sPGA改善率分别为81.8%、76.4%和3.2%,Ixekizumab治疗银屑病PASI75指标和sPGA改善率均显着优于安慰剂组。本项研究结果提示，Ixekizumab治疗斑块状银屑病临床疗效较好。

　　UNCOVER-2,3研究[21]中在UNCOVER-1基础上增设了阳性药物（依那西普）对照组，每次给予该组患者依那西普50mg,2周/次。治疗12周末，Ixekizumab组PASI75指标和sPGA改善率均显着优于依那西普组和安慰剂组。治疗期间无死亡病例报道，且各组严重不良事件发生率相当。本次研究结果提示，Ixekizumab较依那西普或安慰剂更加有效。

　　UNCOVER-J研究[22]是评价Ixekizumab治疗日本银屑病患者的疗效与安全性的随机开放性试验，该试验共纳入91例患者，其中斑块状银屑病患者78例、红皮病型银屑病患者8例以及脓疱型银屑病患者5例。首剂量Ixekizumab 160mg后，随后给予Ixekizumab 80mg,2周/次。治疗12周末，Ixekizumab治疗斑块状银屑病、红皮病型银屑病、脓疱型银屑病PASI75指标分别为98.7%、100.0%、80.0%.由于本次纳入研究的样本量较小，因此Ixekizumab治疗红皮病型银屑病和脓疱型银屑病的疗效尚需更多大样本的临床研究予以进一步证实。

　　2.1.3 布罗达单抗（Brodalumab）

　　Brodalumab（AMG-827,Siliq?）是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，2016年7月，在日本获得全球首次批准，2016年7月19日获美国FDA批准上市。与Secukinumab和Ixekizumab的作用方式不同的是，Brodalumab竞争性结合IL-17A受体，从而抑制IL-17A的致炎作用[23].Ⅱ期临床试验结果显示其能有效缓解中重度斑块状银屑病患者的皮损症状[24].Papp等[25]对Ⅱ期临床试验结果进行了再次的分析，结果发现Brodalumab对之前无论有无生物制剂治疗或有无合并银屑病关节炎的患者均有效。常见的不良反应有鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、注射部位红斑、头痛等。

　　AMAGINE-1研究[26]为随机双盲Ⅲ期临床试验。将患者按1:1:1的比例随机分配至Brodalumab 140 mg组、Brodalumab 210 mg组和安慰剂组。治疗12周末，结果显示，Brodalumab140mg和210mg组PASI75指标和sPGA改善率均显着优于安慰剂组，差异有统计学意义。提示Brodalumab治疗银屑病有效。

　　AMAGINE-2,3研究[27]均为随机、多中心、双盲双模拟的Ⅲ期临床试验，将患者随机分配至Brodalumab 140mg组、Brodalumab 210mg、Ustekinumab组、安慰剂组。治疗12周末，两项研究结果均显示，Brodalumab与安慰剂相比PASI75指标差异有统计学意义；Brodalumab 210mg与阳性药物Ustekinumab组相比PASI100指标差异有统计学意义。进一步提示Brodalumab治疗银屑病有效且疗效优于Ustekinumab.值得临床注意的是，服用本药物可能会出现自杀倾向，增加自杀的概率。因此，经过权衡利弊，FDA最终在药品说明书添加了黑框的警告性信息，并对用药患者进行严密的监控，增加用药的安全性。

　　2.1.4 Bimekizumab

　　Bimekizumab是一种新型的人源化单克隆抗体，可选择性与IL-17A和IL-17F结合，对银屑病炎症反应起到双重抑制作用[28].Ⅰ期临床研究纳入了39例轻度银屑病患者，26例患者接受一系列有梯度剂量的Bimekizumab治疗（8-640mg）和安慰剂组治疗。通过PASI指标评价临床疗效，结果显示，高剂量组Bimekizumab（160,480,640mg）疗效显着优于安慰剂组。所有的剂量均有较好的耐受，在整个治疗过程中未见严重不良反应发生[29].

　　2.2 抗IL-12/IL-23抗体

　　2.2.1 优特克单抗（Ustekinumab）

　　Ustekinumab（CNTO-1275）是全人源化IL-12/IL-23的单克隆lgG1抗体，同时也是第一个作用IL-23/IL-17轴的生物制剂。IL-12和IL-23能促进T细胞分化为Th17和Th1,而Ustekinumab可与IL-12/IL-23的p40亚单位结合，从而减少Th1和Th17的合成及其下游IL-17、IL-6、TNF-α等细胞因子的生成，达到治疗斑块状银屑病的目的[30].2009年9月获美国FDA批准上市，用于治疗对甲氨蝶呤、环孢素A及光疗法等治疗效果不佳的成人中重度斑块状银屑病患者。一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究结果显示，Ustekinumab 45mg或90mg,4周/次，治疗12周末PASI75评分与安慰剂组比较，差异有统计学意义。该项研究证实了Ustekinumab治疗银屑病的临床疗效，同时初步确立了本品使用的适宜剂量和给药方法[31].同时，长期临床试验结果显示，服用本药过程中最常见的不良反应包括：上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、眩晕、腹泻等；严重不良反应有恶性肿瘤、严重感染、心血管事件等[32].一项关于Ustekinumab的荟萃分析[33],共纳入Ustekinumab治疗银屑病的Ⅱ期和Ⅲ期共4篇临床研究，结果显示，Ustekinumab治疗斑块状银屑病12周末疗效显着优于安慰剂，但90mg和45mg剂量疗效无显着性差异，且常见不良事件（上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛）发生率亦无显着性差异。治疗28周后，Ustekinumab 90mg组较45mg组在银屑病症状改善方面效果更好。 …… 此处隐藏：1648字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……