近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究

近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究 本文关键词：通路，衰老，信号，近年，关系

近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究 本文简介：衰老是一种自然规律,包括生理性衰老和病理性衰老。一般认为生物体衰老作为一个复杂生物学过程,主要是其结构和功能伴随着时间推移发生渐进性老化和衰退,其本质是机体内分子、细胞和器官的老化或疾病,最终生物体死亡[1,2]。对衰老机制的研究是一个既古老又崭新的生命科学领域,在人类发展和医学漫长进程中,对衰老的

近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究 本文内容：

　　衰老是一种自然规律, 包括生理性衰老和病理性衰老。一般认为生物体衰老作为一个复杂生物学过程, 主要是其结构和功能伴随着时间推移发生渐进性老化和衰退, 其本质是机体内分子、细胞和器官的老化或疾病, 最终生物体死亡[1,2]。对衰老机制的研究是一个既古老又崭新的生命科学领域, 在人类发展和医学漫长进程中, 对衰老的研究提出过数百种假说。衰老机制的研究或许就如同瞎子摸象。衰老学说反映不同侧面的衰老机制, 而m TOR (mammalian target of rapamycin, 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白) 信号通路在衰老过程所起的作用倍受关注[3-5]。m TOR是细胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 作为细胞生理病理过程的关键调控分子, 对来自细胞内外的各种刺激 (激素、生长因子、营养、能量、缺氧、应激) 等进行接受、整合后作出应答, 介导的信号通路在生命过程中起着极其重要作用[6,7]。m TOR与AMPK (adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase) 在细胞内交互调控能量平衡, 维持细胞的正常生理活动[4-6]。本文综合近年m TOR信号通路及其对衰老的影响, 为深入研究衰老提供参考。

　　1、m TOR信号通路

　　m TOR属于PIKK (phosphoinostitide-3-kinase-related kinase) 家族, 作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 相对分子量约290 k Da[8]。m TOR的活性可以被雷帕霉素结合细胞内蛋白质FKBP12 (FK506 binding protein 12) 产生特异性抑制[9-11]。细胞内m TOR的两种不同复合物是m TORC1 (m TOR complex 1) 和m TORC2 (m TORcomplex 2) [7]。

　　1.1\m TORC1和m TORC2关联及其作用

　　m TOR激酶核两个不同的蛋白质复合物称为m TORC1和m TORC2[8-10]。m TOR1对氨基酸、压力、氧气、能量和生长因子应答, 并对雷帕霉素敏感。它通过诱导和抑制合成代谢和分解代谢过程, 促进细胞生长, 也促进细胞周期进程。m TORC2对生长因子应答, 调控细胞的生存和代谢, 以及细胞骨架[11-13]。m TORC2对急性雷帕霉素治疗不敏感, 而慢性暴露于药物可以破坏其结构。m TOR复合物和已知蛋白成分相互作用位点是相当较复杂的[7]。

　　1.2、m TORC1信号通路调节

　　m TORC1由m TOR、Raptor、m LST8、PRAS40及Deptor组成, 营养氨基酸、生长因子胰岛素、胰岛素样生长因子等、细胞能量状态AMP/ATP比值及氧含量等刺激可激活m TORC1活性[13-15]。可调节细胞生长、增殖、存活、蛋白质翻译、核糖体发生、自噬等过程。m TORC1可调控与膜类相关的脂质生成而进一步促进细胞增殖。其主要效应因子为胆固醇调控元件结合蛋白1/2 (SREBP1/2) 及PPAR。m TORC1可促进SREBP1/2从内质网转移至细胞核, 并提高PPAR酶表达及活性, 进一步调控与脂质代谢相关的基因表达[16-18]。

　　(1) 上游信号通路:m TORC1诱导活化是在生长因子和胰岛素作用下通过激活肌醇3磷酸激酶PI3K实现的。亮氨酸、精氨酸等营养素也以通过活化Rag GTP酶调节m TORC1活性[11,12]。m TORC1信号通路的反馈调节是S6K活化可抑制胰岛素受体底物1 (IRS1) 而抑制Akt/TSC/Rheb/m TOR活性, 这被认为是胰岛素抵抗形成的重要机制。缺氧诱导因子1α (HIF-1α) 也可调控REDD1活性反馈调节m TOR以适应缺氧环境[19]。 (2) 下游信号通路:m TORC1下游的直接底物为S6K1和4E-BP (e IF4E binding protein) 。前者被磷酸化 (T389) 激活后可通过磷酸化核糖体蛋白S6促进核糖体的发生, 后者磷酸化后活性被抑制, 不能再结合并抑制e IF4E从而促进cap依赖的翻译, 两者共同促进蛋白质合成, 调节c-myc、cyclin D、p53、血管内皮生长因子 (VEGF) 、表皮生长因子受体 (EGFR) 、HIF-1α等的表达及细胞的生长增殖、血管生成等[20-22]。

　　1.3 m TORC2信号通路调节

　　m TORC2包括m TOR、m LST8、Rictor、PRR5、protor、deptor和m Sin1[7-9]。生长因子如胰岛素信号可通过PI3K活化m TORC2, 但具体的机制还不清楚。研究发现, 在上游生长因子信号刺激下, m TORC2可定位于内质网上的核糖体, 对保持核糖体结构的完整起调节作用[23,24]。此外, m TORC2还可结合在与线粒体连接的内质网 (mitochondrial-associated ER membrane, MEM) 上, 从而调节线粒体功能, 促进细胞存活。目前已知m TORC2的下游效应激酶是AGC激酶家族的Akt、SGK1及PKC, 主要效应为调节细胞微丝骨架和促进细胞存活[25-27]。

　　2、m TOR与衰老机制

　　m TOR与衰老的确切机制尚不清楚, 其研究主要有基因控制学说、自由基学说、免疫学说、大分子交联学说、神经内分泌学说等等, 这些机制的相互关联或许就是衰老的真正原因所在[28-30]。随着生命科学研究不断进步和细胞分子水平上研究进展, 影响细胞衰老的多种分子并参与代谢过程的信号通路对衰老的影响相当重要, 而近年m TORC1影响衰老的研究受到人们普遍关注[7-9]。该理论认为是, m TORC1通过生长因子和营养物质激活, 抑制细胞自噬和促进蛋白质的合成。随着时间的推移, 这可能会促进细胞应激 (蛋白质聚集, 细胞器功能障碍, 氧化应激) , 并可能导致损伤积累, 细胞功能减退, 从而促进发生衰老相关疾病[28-30]。另外, m TORC1激活诱导干细胞耗竭, 从而降低了组织的修复和加重组织功能障碍。限制饮食和雷帕霉素可能延缓衰老和调节这些m TORC1下游过程而延长寿命。通过生长因子和营养物质激活, 抑制细胞自噬和促进蛋白质的合成。随着时间的推移, 这可能会促进细胞应激 (蛋白质聚集, 细胞器功能障碍, 氧化应激) , 并可能导致损伤积累, 细胞功能减退, 从而促进发生衰老相关疾病[31]。另外, m TORC1激活诱导干细胞耗竭, 从而降低了组织的修复和加重组织功能障碍。限制饮食和应用雷帕霉素可能延缓衰老和调节这些m TORC1下游过程而延长寿命。实验研究也表明, 在酵母、蠕虫、果蝇以及小鼠等多种生物模型中, 通过基因敲除、用雷帕霉素处理或饮食限制等手段抑制m TOR信号通路可延缓衰老[32]。限制饮食和调节细胞自噬反应有利于延长寿命, 而在这一过程中m TOR信号通路发挥重要作用[33]。 …… 此处隐藏：1654字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……