免疫学简史及其与干细胞的联系综述

免疫学简史及其与干细胞研究的应用

[摘要]免疫学是研究机体免疫系统的组织结构和生理功能的一门学科，人们对机体免疫功能的认识经历了漫长时间的探索，才逐渐发展形成独立、成熟的学科体系。现代免疫学发展极为迅速。免疫学基础理论和应用领域不断取得引人瞩目的新成就。免疫学理论及技术已经广泛应用于疾病预防、诊断、治疗等领域，对干细胞的研究及干细胞技术、干细胞临床发展亦有着举足轻重的推动作用。

[关键词]免疫学发展史；免疫学技术与干细胞；免疫学临床应用

1.免疫学发展简史

免疫学是研究免疫系统的结构和功能，以及免疫异常与疾病关系的学科。现代免疫学的理论及技术广泛应用于基础医学的研究及临床医学的预防、诊断、治疗等，是现代医学重要的支柱学科。了解免疫学的发展史可以使我们更好的运用这门学科，并从中找到与我们研究方向相关的基础知识及技术运用。纵观免疫学的发展史，可分为以下四个阶段。

1.1免疫学科的开创时期（经验免疫学时期）[1]

早在4世纪之初，东晋葛洪所著《肘后方》中，已经有关于防治狂犬病的记载：“杀所咬犬，取脑敷之，后不复发”。公元1000年左右，宰相王达之子患了天花，四处求医无效，最后请来峨眉山的道人，取其患处的结痂，处理后进行自体接种而治愈，这是当时最早的自身免疫治疗。之后逐渐发展成了预防天花的人痘接种法，是人类历史上最早使用疫苗来预防疾病的记录。15世纪中期我国的人痘苗接种法传至中东，后经改革进行皮下接种。1721年英国驻土耳其的大使夫人，又将此法传至英国与欧洲各国。18世纪仅欧洲死于天花的人数就高达一亿五千万以上。英国一名叫Edward Jenner的医生，注意到挤奶工因挤奶而患上一种叫牛痘的病，而感染牛痘后的挤奶工似乎对天花也了免疫能力，Jenner正确的推测出这些挤奶工们因为患牛痘而使得使他们一生免受天花感染的经历。那之后，人们用牛痘感染的伤口的渗液涂擦在人们的伤口上，来使他们获得对天花的免疫。这种用牛痘苗预防天花的方法开创了人工免疫的先河，此后人们利用已灭活及减毒的病原体治成疫苗，预防了多种传染病的感染，使得疫苗被广泛应用，这个时期被视为经验免疫学时期。由于长期和广泛地使用牛痘苗，全世界从1977年以后再也没有发现过天花病人。世界卫生组织于1979年10月26日宣布，天花已经在全球灭迹。这是人类历史上第一个使用疫苗消灭的传染病。

1.2经典免疫时期[2]（19世纪-20世纪）

这个时期免疫学科分支基本健全，取得了一系列科研成果，例如法国免疫学家Pasteur和德国细菌学家Koch，在方法学上创造性地解决了细菌的分离培养，获得了纯种细菌，为人工菌苗的制备创造了条件。Pasteur还应用高温培养法获得炭疽菌的减毒株，从而制备了炭疽疫苗。此后他又将狂犬病毒在兔子体内经连续传代获得了减毒株，狂犬疫苗巴氏减毒疫苗的发明为实验免疫学创立了基础。1891年Behring引用来自动物的免疫血清成功地治愈一名白喉病患者，成为第一个被动免疫治疗的病例，因此他获得了1902年的诺贝尔医学奖。比利时的Bordet发现了血清补体成分，俄国学者Mechnikov发现了巨噬细胞清除异物的能力。20世纪初，奥地利科学家Landsteiner进行对血型抗原的研究，为人类输血技术开创了新局面。Tiselius和Kabat在1938年建立了分离纯化抗体球蛋白的方法，为抗体理化性质的进一步研究建立了基础。抗原与抗体的发现，揭示出“抗原诱导特异抗体产生”这一免疫学的根本问题，促进了免疫化学的发展及抗体

的临床应用。

1.3.近代免疫学时期[2](20世纪初期-20世纪50年代)

随着免疫学实践的发展，1942年，Chase等人深入研究Koch现象，证明了结核菌素反应不是由抗体引起，而是由致敏细胞引起，证明了机体免疫包括体液免疫和细胞免疫两种形式的。后来Owen发现异卵双生的两个小牛个体内有两种血型红细胞共存。1958年，Burbet提出关于抗体生成的克隆选择学说，为现代免疫学的发展奠定了理论基础，使免疫学从抗感染免疫的概念中解脱出来，进而发展为生物机体对“自己”和“非己”的识别，以维持机体稳定性的新概念，也使得现代免疫学发展方向发生了重大变化。细胞免疫学的兴起，使人类理解到特异免疫是T及B淋巴细胞对抗原刺激所进行的主动免疫应答过程的结果，理解到细胞免疫和体液免疫的不同效应与协同功能。免疫应答是免疫系统在体内外各种因素影响下的动态变化。19世纪末，人们发现肿瘤可以传给动物，但这些移植物通常都会被排斥，这是因为受体处于免疫状态。于是肿瘤生物学家由此看到解决癌症的办法，如果能揭示排斥肿瘤移植物的机理，或许可以诱导人们来排斥自身的肿瘤。随后人们做了很多工作来研究排斥肿瘤移植物的机理为了明确是宿主而不是肿瘤的某些特性导致了排斥，这类研究通常采用皮肤之类的正常组织作为对照。

1·4.现代免疫学时代（20世纪60年代-21世纪）

20世纪60年代后，信息技术和生物技术等信息技术革命改变着人们的生活与思维方式。基础科学取得了一系列的重大发展，免疫学也发展成为更专业化的学科。随着相关基础医学专业的发展人们发现并确认了胸腺和淋巴细胞的免疫功能；发现胸腺是中枢性免疫器官，是T细胞分化、成熟的场所，可产生胸腺激素；发现小淋巴细胞不是终末细胞，可转化为母细胞，进而分裂增殖，且有短寿命与长寿命两类；发现骨髓中具有多能干细胞，可分化为各类型的免疫细胞等等。此时，免疫学已经学发展成为一门独立的学科。

1971年，第一届国际免疫学大会在美国华盛顿召开，免疫学研究进入一个前所未有

[3]的繁荣时期，形成免疫学研究的第一个高潮。这个时期主要是阐明了免疫细胞及其相

互关系在免疫调节中的作用。80年代，分子生物学技术的应用，使得现代免疫学发展进入第二个高潮，日本学者利根川进行运用现代核酸分子杂交技术证明并克隆出编码抗体Ig分子V区基因，同时应用克隆cDNA片段为探针证明了B细胞在分化发育中编码Ig基因结构，阐明了免疫球蛋白V区基因的重排及突变，形成V区基因结构组合的无限可能性，揭示了抗体多样性的起源，以及遗传和抗体细胞突变在抗体多样性形成中的作用，因此利根川进也获得了1987年的诺贝尔医学奖。90年代后，免疫学处于发展史上的第三个高潮，在这个阶段，免疫学的任务是研究各种与免疫应答有关的分子，并将其功能综合为一体。应用“基因敲除”技术，可以认识某一特定基因或分子在体内的生理功能；通过抗原受体以及其他细胞膜分子介导的信号传递过程的研究，深入了解免疫系统的调节过程，导致免疫应答或者免疫耐受的发生。

2.免疫学知识及免疫学技术在干细胞研究及临床治疗方面的应用

免疫学检测及相关实验技术极大的促进了细胞工程，尤其在干细胞治疗、基因治疗等领域显示出巨大的发展潜能。例如：侧群细胞（SP）的检测可用于分析肿瘤干细胞、成体干细胞的表型、分化和功能，以及探讨细胞代谢和细胞耐药机制等。利用基因敲除技术设计含有与靶位点相同核酸序列的打靶载体，将其导入胚胎干细胞内，通过外源载体DNA和内源靶位点相同的核酸序列间的同源重组机制，使外源DNA序列定点整合到染色体靶位点上，从而达到对靶位点进行定点缺失或定点突变的目的，此外，杂交瘤技术以及T细胞克隆的建立为制备单克隆抗体及证实特异性肿瘤抗原奠定了基础。胚胎

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