新药临床试验方案设计与相关统计学问题

新药临床试验方案设计 与相关统计学要求解放军总医院 军医进修学院 医学统计教研室 姚晨

郑筱萸主编 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》 (试行) 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版. “化学药品和生物制品临床试验的生物统计学 指导原则” (P85-P97)

一、前言1. 新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品质量临床试 验管理规范》(GCP)、 《药品临床研究的若干规 定》以及其它相关规定。

一、前言药物临床试验质量管理规范(GCP)对临床试验方案的规定第十六条 临床试验开始前应制定试验方案，该方案

应由研究者与申办者和统计学家共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。

一、前言第十七条 临床试验方案应包括以下内容：1. 临床试验的题目。

2. 试验的目的和目标；试验的背景，非临床研究中有临床意义 的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能 危险与受益，试验药物作用(注：包括有效性和副作用)存 在人种差异的可能。3. 申办者的名称和地址，进行试验的场所，试验研究者的姓名、 资格和地址。

4. 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平。 5. 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的

步骤，受试者分配的方法。6. 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。 7. 试验用药和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、 给药次数、疗程和有关合并用药的规定。以及对包装和标 签的说明。 8. 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力 学分析等。

9. 试验用药，包括安慰剂、对照药的登记与使用记录、递送、 分发方式及储藏条件的制度。 10.临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。 11.中止临床试验的标准，结束临床试验的规定。 12.规定的疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、 记录与分析。 13.受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续。 14.不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措 施，随访的方式、时间和转归。

15.试验药物编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲 的规定。 16.统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择。 17.数据管理和数据可溯源性的规定。 18.临床试验的质量控制与质量保证。 19.对试验相关的伦理学考虑。 20.临床试验预期的进度和完成日期。 21.试验结束后的随访和医疗措施。 22.各方承担的职责及其他有关规定。 23.参考文献。

临床试验方案设计的参考资料1、 《药品临床试验管理规范》培训教材 主编：

国家药品监督管理局 中国医药科技出版社 1、“新药临床试验生物统计学新进展” 主编：苏炳华，副主编：何清波 姚晨 上海科学技术文献出版社 2、姚晨等 “新药II期临床试验方案的拟定” 中国临床药理学杂志 2000.05

二、整个临床试验需考虑的问题1.观察指标观察指标是指能反映新药疗效或安全性的观察项目。其中定量 指标是借助仪器等进行测量来反映研究对象的客观状态或观察结果， 属于客观指标。定性指标是由病人回答或医生定性判断来描述观察 结果，属于主观指标。统计学中常将观察指标称为变量(variable), 定量指标称为数值变量，定性指标称为分类变量。分类变量不论是 二分类，是有序或无序，都必须在设计方案中有明确的定义和可靠 的依据，不允许在事后随意修改。必须指出，把数值变量转化为分

类变量时，往往会丧失部分信息，导致检验效能(power)降低。

观察指标----主要变量和次要变量主要变量(primary variable)又称目标变量或主要终点。主 要变量能够为临床试验目的提供可信证据。临床试验的主要变量 应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认

的准则或标准。主要变量必须在临床试验前确定，在试验方案中 要有明确的定义，必要时说明其选择的理由。主要变量的数目不 宜太多。 次要变量(secondary variable)是指与试验主要目的有关的 附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在试验方 案中也需明确说明与定义。 在评价临床试验的疗效或安全性时均应以主要变量为依据。

观察指标----复合变量如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合起来构成

一 个 复 合 变 量 (composite variable) 。 临 床 上 常 采 用 的 量 表(rating scale)就是一种复合变量。当组成复合变量的某些单项

指标具有临床意义时，也可以同时单独进行统计分析。

观察指标----全局评价变量将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综 合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable),它通常是有序分类指标。全局评价变量在最后判 定(如分属不同等级)时往往含有一定的主观成份。如必须通 过全局评价变量确认疗效或安全性时，在试验方案中一定要 明确规定判断等级的方法，并提供依据和理由。全局评价变 量中的客观指标一般应该同时单独作为主要变量进行分析。

二、整个临床试验需考虑的问题2.偏倚的控制偏倚(bias)又称偏性，是指在设计临床试验方案、

执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响因素的系

统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。

随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。

偏倚的控制------随机化(1)随机化(randomization)是使临床试验中的受试者 有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研 究者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因 素，不论是已知或未知的，分布趋于相似。随机化包

括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，随机化有助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测 性而导致的可能偏倚。

偏倚的控制------随机化(2)临床试验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化 方法。分层随机化有助于保持层内的均衡性(balance),特别在 多中心临床试验中，中心就是一个分层因素，另外当某些因素， 如疾病的病情对疗效有影响时，也应按主要影响因素分层。分段 随机化有助于减少季节、气温及疾病流行波动等因素对疗效的影 响。每段的长度(block size) 不宜太长或太短，视临床试验的 疗程长短而定，否则不能达到随机化分组的目的。