抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则

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抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则

第二稿起草说明

一、起草背景

以往我国抗HIV药物的研发以仿制国外上市药品为主，随着国内新药研究水平的不断提高，近年来具有独立知识产权的创新性抗HIV药物的研发呈上升趋势。对于该类药物，由于经验少、条件苛刻、情况复杂、非临床与临床相关性差等因素，非临床有效性的研究与评价日益成为需探讨和解决的问题。以往的相关指导原则也不能完全解决目前面临的问题。因此我们参考国外最新的指导原则和相关文献，结合国内研究的实际，制定了本指导原则。

2005年10月19日召开了课题研究会议，对第一稿进行了广泛深入的讨论，会后又多次征求了课题研究组成员的意见，起草了第二稿。

二、指导原则起草的指导思想和一般原则

由于抗HIV非临床药效学研究与评价尚存在一定难度、其技术手段尚不十分成熟、在国际国内又是不断探索的热点课题，本指导原则强调了目前在国际上已基本达成共识的抗HIV体外、体内药效学研究几个主要方面的意义和价值，而弱化了具体研究方法，以引导和鼓励研究者抓住抗HIV药效学研究与评价的关键点，选择合适的技术手段进行研究。

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三、与其他指导原则的关联性及适用范围

抗HIV药物药效学研究作为药物有效性研究的一个分支，整体上遵循2004年修订的《化学药物有效性研究技术指导原则》分论所确定的一般原则。本指导原则针对抗HIV药物的研究特点，提出了抗HIV药物非临床药效学研究的一般原则和主要研究内容，还收载了抗HIV体内外药效学试验研究的一般方法等，供研究者参考。

本指导原则适用于抗HIV化学药物非临床药效学研究，不包括中药、生物制品、预防用药和免疫调节剂等。但以抗病毒为作用机理的中药、生物制品等也可参考本指导原则进行相关研究。

四、内容设置的说明

经课题研究组讨论在概述后和主要研究内容之前，首先归纳出抗HIV药物非临床药效学研究的一般原则，使读者对该研究有一个整体认识，以利于对具体研究内容的理解和整体把握。按各项研究对抗HIV药效学评价的权重和在研究过程中的一般顺序，确定了一般原则的基本内容。

第一稿第二部分原标题为“抗HIV药物非临床药效学研究的主要方面”，其内容框架基本参考FDA相关指导原则编写，内容较全面，但结构显凌乱，且部分内容超出目前国内研究的实际水平，可操作性有一定问题。按课题研究组讨论意见，将该部分标题修改为“主要研究内容”，并对其项目和顺序进行了调整。主要研究内容确定为：体外药效学研究、体内药效学研究、作用机制研究、抗HIV耐药株研究。

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将原“血清蛋白存在下的体外抗病毒活性”、“细胞毒性/治疗指数”、“体外联合用药活性”等内容合并到体外药效学研究中。

由于第一稿部分内容参考FDA相关指导原则编写，部分语言文字翻译痕迹较重，讨论后进行了修改。

为提高整体内容的完整性，在正文最后增加了结语部分。

五、有关数据和资料来源的说明

本指导原则的起草是在《药品注册管理办法》（试行）的相关要求框架下，以原卫生部药政局于一九九三年七月发布《新药临床前研究指导原则》和1999药审中心组织有关专家编写的《抗人免疫缺陷病毒（HIV-1）药药效学指导原则草案》（未发布）为基础，参考了FDA2004年12月发布的Guidance for Industry：Role of HIV Drug Resistance Testing in Antiretroviral Drug Development(DRAFT

和2005年5月发布的Guidance for Industry：Antiviral GUIDANCE）

Drug Development — Conducting Virology Studies and

，结合以往Submitting the Data to the Agency（DRAFT GUIDANCE）

审评的部分创新性抗HIV药物情况和中药新药治疗艾滋病非临床有效性研究与评价专题会纪要（2005.3）进行的。

六、有关重要问题的讨论过程及结果

1、血清蛋白存在下的体外抗病毒活性

对于血清蛋白结合率高的药物，该项研究有一定价值，但该项研究的可操作性有一定问题（高血清蛋白存在下宿主细胞可能死亡），

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因此不宜作为强制要求，要求也不宜太具体。因此第二稿中仅叙述了该项研究的意义，并建议对高结合率药物进行研究。

2、体外联合用药研究

尽管国外相关指导原则中对体外联合用药研究比较重视，但从研发实际出发，联合用药方案主要通过大量的临床研究来确定，体外联合用药研究结果与临床实际情况的相关性较差，仅有一定提示作用。因此在第二稿中弱化了该部分内容。

3、作用机制研究

国外对作用机制的研究比较重视，但从国内研究实际出发，要把创新性药物的作用机制搞得很清楚尚存在一定困难，且国内研发规律一般是先通过体外试验初步提示有效性，因此将作用机制研究作为有效性评价的补充。在研究内容上强调了对作用靶点的初步确定（对后续研究的作用较大且可操作）。

4、抗HIV耐药株研究

对创新性药物，明确其有效性是首要任务，抗耐药株研究只是为以后扩大临床适用范围提供参考，因此弱化了该部分内容，并将其放在附录中做简要介绍。

5、一般试验方法

将一般试验方法放在附录中，兼顾了指导原则的前瞻性和实用性，其具体内容需结合目前研究实际进行了细化和完善。主要作以下

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说明：

为了更有效地指导创新性抗HIV药物的研究，避免盲目开发，在体外药效学试验中明确了药效评价指标和判断标准，经讨论，初步确定治疗指数大于10认为具有一定的体外抗HIV活性，有进一步开发的价值。

根据可操作性和实际评价价值，在体内试验中删除了黑猩猩和小鼠白血病模型。

修改后的“抗HIV药物非临床药效学研究的一般方法”基本全面准确地涵盖了抗HIV药物体外、体内药效学研究与评价的各个方面，符合目前国内实际研究水平和认识，具有较强的指导性和可操作性。