肠促胰素和2型糖尿病

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肠促胰素和2 肠促胰素和2型糖尿病

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中国糖尿病患病发病率已达9.7% 中国糖尿病患病发病率已达9.7%

N Engl J Med 2010; 362:1090 - 1101

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中国人群肥胖程度越高， 中国人群肥胖程度越高，糖尿病 患病率越高中国糖尿病和糖尿病前期患者的患病率与体重指数的关系

30 糖尿病合计 糖尿病前期 患病率(%) 患病率 20 11.2 10 4.5 0 BMI (kg/m2) < 18.5 18.5-24.9 25.0- 9.9 13.1 7.6 19.9 12.8 18.5

26.7

≥ 30

Yang et al: N Engl J Med 2010;362:1090-1101

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降低体重将对2 降低体重将对2型糖尿病患者产生重 要作用体重降低10% 体重降低整体死亡率 糖尿病相关死亡率 肿瘤死亡率空腹血糖

-20% -30% -40% -50%

*Intentional weight loss in overweight individuals Williamson DF, et al. Diabetes Care. 2000;23:1499-1504.

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2型糖尿病患者β细胞功能进行性 型糖尿病患者β 下降

HOMA: homeostasis model assessmentLebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)

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随着病程延长血糖控制逐渐恶化UKPDS9 常规治疗* 常规治疗* 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素 8 8.5

ADOPT

罗格列酮 二甲双胍 格列苯脲

HbA1c 中位数(%) 中位数(%)

7.5 8

7.5 7 7 推荐治疗达标目标 <7.0% 6.5 6.5

6 6.2% – 正常值上限 0 2 4 6 随机化后时间( 随机化后时间(年) 8 10

6 0 1 2 3 时间 (年) 4 5

/L则加用磺脲类 *最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/ 美国糖尿病学会临床实践指南. 美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=17041998:352:854– 2006;355(23):2427– UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

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随治疗强化低血糖风险逐渐增加Patients reporting ≥1 hypoglycaemic event/year (%) ) 低血糖事件发生 低血糖事件发生≥1次/年的患者(%) 次/年的患者 年的患者( p<0.000132.6%

21.2%

7.9% 0.8% 1.7%

饮食控制

二甲双胍

磺脲类

基础胰岛素

基础+餐前 基础 餐前 胰岛素

Wright et al. J Diabetes Complicat 2006;20:395–401

MET, metformin; SU, sulphonylurea

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2型糖尿病的现状与挑战小结 随着生活方式的改变，中国糖尿病发病率不断增加， 总发病率已达9.7% 目前的治疗策略主要针对胰岛素抵抗、胰岛素分泌、 抑制葡萄糖吸收 多数药物(胰岛素、磺脲类、格列酮类)治疗后导 致体重进一步增加(UKPDS, ACCORD研究),治 疗过程中低血糖的发生限制药物的应用和达标

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八重奏

neurotransmitter dysfunction

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希望的曙光——“肠促胰素效应”的发现 肠促胰素效应” 希望的曙光 肠促胰素效应80年代通过检测C肽来反映胰岛素应答，确证了肠促胰素效应的存在N=6 50 g 葡萄糖

口服

糖耐量试验与静脉糖耐量试验

血糖 (mg/dL)

时间 (分钟) 口服葡萄糖 静注葡萄糖

C-肽 (nmol/L mol/L)

时间 (分钟)

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498.

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2型糖尿病中肠促胰素作用减弱口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖 正常人80 80

2型糖尿病患者

胰岛素 (mU/L)

60

60

40

40 * * *

20 * 0 0

* * * * * *

20

0 30 60 90 120 150 180 时间 (min) 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)

*与口服后的相应值相比p≤.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

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肠促胰素GLP-1: 胰高糖素样肽-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A R G K V L WA I F E K G GIP: 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 E G T F I S D Y S I A M D K I H Q D N K K G K Q A L L WN V F D Q W K N I T Q H YAmino acids shown in orange are homologous with the structure of glucagon. Strictly Confidential. Proprietary information of Novartis. For internal use ONLY. March 2010. GAL10.497. Novartis. 12

A

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GLPGLP-1 在人体中的作用进食促进 GLP-1分泌促进饱感 降低食欲

降低β 细胞负荷

增加β 细胞反应

α细胞: 减少餐后胰高糖素分泌 肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出 胃: 帮助调节胃排空

Β细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌

Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

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体内GLP体内GLP-1 被 DPP-4 降解及灭活 DPP-

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GLPGLP-1作用小结 肠促胰素– – – – 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌，减少肝糖输出 延缓胃排空 促进饱感，降低食欲

2型糖尿病患者肠促胰素效应降低，其中GLP-1水平 降低 但作用正常 内源性GLP-1在体内被DPP-4酶降解

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糖尿病治疗策略胰岛素抵抗 胰岛素分泌 抑制葡萄糖吸收

二甲双胍 吡格列酮 罗格列酮

不依赖葡 萄糖磺脲类 格列奈类 外源性胰岛 素

依赖葡萄 糖DPP-4抑制剂(西格列汀)

α-葡糖苷酶抑制 剂(阿卡波糖、 米格列醇、伏格 列波糖)

GLP-1(艾塞那肽)