硝酰基(HNO),新一代心力衰竭治疗 正性肌力药物

HNO介导的PTM在HF的成功治疗中蕴含着巨大的潜力：由于HNO消耗了潜在的细胞内硫醇缓冲液且对ROS清除具有抵抗性,其功效可以持续甚至是增强。因此,这个以氧化还原为机制的独特的新型心肌收缩调节剂可为治疗HF患者制定新策略提供依据。

硝酰基正性肌力药物

(HNO)，新一代心力衰竭治疗 Ｙｅ　Ｔｉａｎ１，　Ｎａｚａｒｅｎｏ　Ｐａｏｌｏｃｃｉ２，　Ｗｅｉ　Ｄｏｎｇ　Ｇａｏ３*

1 引言

2 HNO是什么？

心力衰竭(HF)不仅对临床医生来说是一个巨大挑战，硝酰基或亚硝酰氢(HNO)是一氧化氮(NO )的单电对当今社会来说也是一项沉重的经济负担。目前对严重心子还原产物，有着与NO 截然不同的化学性质[4]。由于肌收缩力下降的临床治疗不是依赖器械支持，就是依赖HNO的半衰期相对较短(< 2.7 min，基于现有的生物缓冲传统的正性肌力药物，即通过提高细胞内Ca2+浓度来增强系统中的HNO供体)，目前还没有确定的方法可以在生物肌肉收缩力。然而，这些治疗方法会导致HF的预后较差。系统中明确检测出HNO的“足迹”。但有大量证据证明

基因操作(如基因转移)或干细胞的使用为心力衰竭治疗提HNO在体外研究中生成，其中大部分生成途径是一氧化供了另一种可能性。到目前为止，基因治疗尚未成功※。细氮合酶(NOS)依赖性途径[5]。目前，HNO(通路)的内源胞再生技术还处于试验阶段，并伴随着风险和限制。同生成机制仍不清楚；但是最近的一些证据表明，内源分时，有关肌丝力生成调控的新知识彻底改变了我们探寻提子可以作为HNO生成的基质，使得其内源性生物合成更高心肌收缩力新方法的思路。显然，肌丝蛋白的翻译后修具可行性[5]。

饰(PTM)是心肌力发展的重要调控机制。钙增敏剂是一类可提高一定量的Ca2+在生成肌力时的有效性的药物，目前已经成为研究的焦点[1]。从机制上讲，大部分钙增敏剂都3 HNO发挥了怎样的强心作用?

通过让其自身进入调控蛋白的分子结构内来产生PTM，从Fukuto等[6]首次报告了HNO对心血管的作用，提出而提高蛋白质对Ca2+的亲和性。但有些令人失望的是，这以Angeli盐(AS，Na2N2O3)为供体的HNO可以通过sGC种PTM会提高心脏舒张期压力，因此会恶化HF中的舒张依赖性机制使兔子的主动脉和牛的肺内动脉舒张。在期功能障碍或导致心律失常。硝酰基(HNO)可以通过与收过去的几年中，笔者和其他同事一起研究了HNO的生缩性蛋白质中重要的半胱氨酸残基作用改变蛋白质的氧化物效应。Paolocci博士等[7]表明，在外周血管扩张时，还原状态，并产生特定的PTM以提高心肌收缩力。HNOHNO的应用会引起左心室收缩力的增强并伴随前负荷作为新型影响肌肉收缩的药物正在不断引起人们的兴趣。的降低。重要的是，HNO的正性肌力作用可以通过N-

最近的研究表明，新型血管内的HNO供体CXL-1020可以乙酰-L-半胱氨酸等硫醇供体化合物得到抑制[7]，同时显著提高患有心衰的狗的心肌收缩功能[2, 3]，并且CXL-HNO在体内也显示出完全的cGMP受体和β受体的独立 1020目前已经进入了I/II期临床试验※※。

性[8]。

1

Medicine, Baltimore, MD 21205, USA; Department of Pathophysiology, Harbin Medical University, Harbin 150086, China; 2 3 *Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USADivision of Cardiology, Department of Medicine, Johns Hopkins University School of

※

Correspondence author. E-mail: wgao3@jhmi.edu※※

http://doc.guandang.net/viewarticle/843901 http://doc.guandang.net© The Author(s) 2015. Published by Engineering Sciences Press. This is an open access article under the CC BY license (http://doc.guandang.net/license/by/4.0/)英文原文：Engineering 2015, 1(4): 401–404

引用本文：Ye Tian, Nazareno Paolocci, Wei Dong Gao. Nitroxyl, a New Generation of Positive Inotropic Agent for Heart Failure. J-ENG-2015118

Engineering, DOI 10.15302/http://doc.guandang.net Volume 1 · Issue 4 · December 2015 Engineering387

HNO介导的PTM在HF的成功治疗中蕴含着巨大的潜力：由于HNO消耗了潜在的细胞内硫醇缓冲液且对ROS清除具有抵抗性,其功效可以持续甚至是增强。因此,这个以氧化还原为机制的独特的新型心肌收缩调节剂可为治疗HF患者制定新策略提供依据。

3.1 HNO在正常心脏兴奋收缩(EC)耦联中的作用

活心肌缺失、血管和毛细血管病变以及炎症。所有这些心肌收缩和心力生成是由膜动作电位的形成引发的，事件最终都会导致以心腔扩张和收缩力减弱为标志的心

可允许少量Ca2+通过肌膜的电压依赖性Ca2+通道(L型Ca2+通道)进入肌细胞。这种进入过程会引发肌质网(SR)大量Ca2+脉冲通过特定的Ca2+门控通道(如兰尼碱受体(RyR2))释放。这种现象被称为Ca2+引发的Ca2+释放[9]。释放的Ca2+会结合到肌钙蛋白C(TnC)上。Ca2+结合在TnC的NH2区单一位点，从而引发该区域与COOH末端和肌钙蛋白I(TnI)中心区更强的结合[10]。这两种肌钙蛋白亚基之间的结合改变了它们的分子结构[11, 12]，并导致：① TnI的抑制区(残基136~147)从其与F–肌动蛋白–原肌球蛋白(Tm)的相互作用位点上被释放，② 减弱了TnI的C末端区与Tm的相互作用。因此，Tm离开肌动蛋白表面，使得肌动蛋白上的肌球蛋白头部结合位点暴露出来，进而导致肌肉收缩。

近期研究表明，HNO通过刺激RyR2增强心脏Ca2+循环来提高SR的Ca2+释放率，而不是利用L型Ca2+通道召回细胞外的Ca2+[13, 14]。有趣的是，若要保持所引发的收缩力则需要激活SR的Ca2+-ATP酶2a(SERCA2a)活性。这是因为HNO通过受磷蛋白(PLN)中半胱氨酸的选择性修饰激活SERCA2a，该激活方式与PLN作用的β肾上腺素/蛋白激酶A依赖性抑制的移除类似[15]。笔者还证明，HNO在心肌中增强与Ca2+有关的肌力是肌丝对Ca2+应答增强的结果[16, 17]。相较于细胞内Ca2+瞬变，在固定的外部Ca2+浓度下，HNO可以增加更多的肌力。因此，HNO是Ca2+增敏剂。HNO对增加细胞内Ca2+瞬变和肌丝Ca2+应答的作用是协同的，正如笔者近期在缺乏PLN的老鼠上进行的实验所示(实验结果尚未发表)。在分子水平上，HNO能够诱导半胱氨酸之间二硫键的形成。

这种正性肌力作用还可以被二硫苏糖醇(DTT)阻断或反转，这进一步证明了HNO对氧化还原反应条件的敏感性。因此，HNO特异性修饰了收缩性蛋白质的氧化还原状态，由此产生了正性肌力作用。这种作用与活性氧(ROS)对氧化还原状态的“调控”形成对照，后者会导致心肌收缩力明显减弱[18–20]。HNO作用的另一个重要方面是它不会消耗谷胱甘肽[21]。

3.2 HNO心肌衰竭的一个显著特征是氧化应激升高在衰竭心脏兴奋收缩耦联中的作用

[22, 23]。氧化应激升高(或“氧化还原状态失衡”)可导致决定充血性心力衰竭(CHF)发病和病情进展或与之相关的关键事件。这些事件包括兴奋收缩(EC)耦联改变、心肌细胞适应不良性肥大、细胞外基质重塑、组织能量异常、存

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Engineering Volume 1 · Issue 4 · December 2015 http://doc.guandang.net

脏结构显著重构。值得注意的是衰竭心肌有两个明显变化：① 在CHF中，β肾上腺素系统(调节心肌力量以达到工作要求)由于受信号分子的β受体脱敏和解耦联作用的影响而下调[24]；②肌丝蛋白发生氧化，并在HF的 …… 此处隐藏：10165字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……