CYP450酶与药物相互作用

P450酶

肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，细胞色素P450氧化酶， 简称P450酶 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳(CO)的结合体P450-CO 在450 nm处有特征性强吸收峰而得名。 Cytochrome P450,CYP

复合：药物首先与氧化型细胞色素P450 Fe3+结合成复合 物。 还原：P450 Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ提供的电子，由辅 酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。 接受一分子氧；P450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子 氧结合。 再接受电子还原： O2—P—Fe2+—药物再接受两个电子， 由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给，NADH-细胞色素b5 还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。 氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同 时，P450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450Fe3+ 。因此可被反复利用用而起催化作用。

族：氨基酸有40%以上的同源性，族用阿拉伯数字，如 CYP1、CYP2 亚族：氨基酸顺序有55%以上同源的酶组成，亚族用大写 英文字母，如CYP1A、CYP2D 具体的酶，用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、 CYP2D6,基因则用CYP2D6表示

主要位于肝脏 也见于肠道、肾脏和脑内

涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP3 3个家族中7 种重要的亚型：CYP1A2、CYP2A6、 CYP2C9、 CYP2C19、 CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4 与心血管药物代谢关系密切的有CYP1A2、CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、和CYP3A4

CYP450 Activity in the LiverRelative Importance of P450s in Drug MetabolismCYP2E1 CYP1A2

Relative Quantities of P450s in Liver

CYP1A2( 13%)

CYP2C (15%)

CYP2C CYP2E1 CYP3A (30%) CYP2D6( 4%)

CYP3A( 55%)

CYP2D6( 20%)

Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.

酶的底物(Substrates) 抑制剂(inhibitors)药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相 互作用的70%

诱导剂(inducers)药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速，占代谢性 相互作用的23%

竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时 ，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，如大环内酯类经CYP3A4 代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基 烷烃复合物而使酶失活。 非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用， 缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、 CYP1A2

常见P450酶抑制强度分级酶 强抑制剂(AUC升高 ≥5倍) 中抑制剂(2倍≤AUC升高≤5 弱抑制剂(1.25≤AUC升高 倍) ≤2倍)

1A2

氟伏沙明

环丙沙星、美西律、普罗帕 酮、齐留通胺碘酮、氟康唑

阿昔洛韦、西咪替丁、法 莫替丁、诺氟沙星、 维拉帕米

2C9 2C19 2D6 奥美拉唑

帕罗西汀、氟

西汀、奎 度洛西汀、特比萘芬 尼丁

胺碘酮、舍曲林

3A4

阿他那韦、泰利霉素、 地尔硫卓、红霉素、氟康唑、 西咪替丁 维拉帕米、葡萄柚汁 克拉霉素、伊曲康 唑、酮康唑、茚地 那韦、那非那韦、 利托那韦、沙奎那 韦、萘法唑酮

常见P450 表2 诱导剂 常见药酶诱导剂诱导剂 巴比妥类 利福平 酶 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A4

苯妥英

http://www.77cn.com.cn

Company Logo

P450酶遗传多态性由于P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个 体差异。主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型。

超强代谢型(ultra-rapid metabolizer,UM) 快代谢型(extensive metabolizer,EM ) 中间代谢型( intermediate metabolizer,IM) 慢代谢型(poor metabolizer,PM )CYP2C19 日本人约20% CYP2D6 白种人约3% 日本人约0.7% 白种人约7%

质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多？现已知此 药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍，它是被CYP2C19代谢，而日 本人中五分之一为PM者

目前发现人类CYP1家族包括CYP1A1、CYP1A2和 CYP1B1 其中CYP1A2与药物代谢关系最为密切，占肝脏总P450 酶含量的13% CYP1A2的底物包括茶碱、咖啡因、普萘洛尔、维拉帕米 和R-华法林 CYP1A2抑制剂 强----氟伏沙明、西咪替丁 弱----氟西汀、奈法唑酮 CYP1A2诱导剂:吸烟、碳烤肉、奥美拉唑、苯妥因

在P450超家族中，CYP2是最大的家族，有15个亚 家族，CYP2C是最大的亚家族，其中CYP2C9和 CYP2C19与药物代谢关系密切。 CYP2C19具有基因多态性