LXR和ABCA1对体内胆固醇代谢的调节作用

○生化与医学

文章编号：1000-1336（2003）05-0381-03

《生命的化学》2003年23卷5期

CHEMISTRYOFLIFE2003，23（5 381

LXR和ABCA1对体内胆固醇代谢的调节作用

唐朝克 杨永宗

（南华大学心血管病研究所，衡阳421001）

摘要：肝外组织胆固醇返回肝脏，在肝脏通过生成胆汁酸排出，这一过程称为胆固醇逆转运。研究表明LXRs在维持体内胆固醇平衡方面起着感受器作用，通过关键靶基因转录的控制来调节胆固醇分解、储存、吸收和转运。LXR和RXR激动剂可上调巨噬细胞三磷酸腺苷结合盒转运体A1和G1（ABCA1，ABCG1）的表达，导致细胞内胆固醇流出。以LXR作为靶点的药物将为治疗高胆固醇血症和抗As提供新的希望。关键词：LXR；ABCA1；胆固醇体内平衡；胆固醇逆转运中图分类号：R363

收稿日期：2003-06-20

作者简介：唐朝克（1960—），男，在读博士，副教授，主要从事动脉粥样硬化的病因学及发病机理研究；杨永宗，男，教授，博士生导师，中国病理生理学会动脉粥样硬化专业委员会主任委员。

肝X受体α（LXRα）和肝X受体β（LXRβ）是核激素受体蛋白质超家族成员，因首先在肝cDNA库筛出而被命名。象其他核激素受体蛋白质一样，

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DNA结合因子将PGC-1带入靶基因的调节区，可以改变短暂转染细胞中报道基因的剪切方式。这然后位于PGC-1N末端的一个转录激活功能区与其它转录调节子作用，这些调节子包括CBP、SRC-1或RNA聚合酶Ⅱ。理论上，只有当PGC-1被动员到目的启动子后才会与下游的效应物发生有效作用。最近，Spiegelman等提出了其反应机制：PGC-1全长是相对无活性的，只有当对接到PPARγ或NRF-1后才能影响转录。PGC-1有一个“抑制功能区”，该“抑制区”阻抑PGC-1的转录辅助活化作用。与转录因子如PPARγ对接后，诱导PGC-1发生构象变化，则可解除“抑制”活性，使其能与效应物相互作用。

这一机制类似DNA作结合转录因子与DNA结合的机制。PGC-1除通过构象的改变使其具有与效应物相作用的能力外，Knutti等又提出了PGC-1活性调节的新机制：抑制剂的参与。一个假定的抑制剂与核受体识别PGC-1的重叠位点，提示抑制剂和受体竞争与PGC-1的结合。另有研究发现，一种β3-肾上腺素拮抗剂能上调大鼠褐色脂肪组织PGC-1mRNA的表达。

PGC-1N末端的转录激活功能区可以刺激转录起始的限速步骤。PGC-1C末端的两个保守区域在基因表达的后续步骤中也发挥着很大作用。由于含有与RNA聚合酶Ⅱ作用参与mRNA加工及剪切的两个功能区：RNA识别模体和SR功能区。因此PGC-1在mRNA预剪切中发挥一定的作用，PGC-1

［1］

［2］ ［3］ ［4］ ［5］ ［6］ ［7］ ［8］ ［9］ ［10］ ［11］ ［12］ ［13］ ［14］ ［15］

些发现提示PGC-1为DNA转录因子的调节作用提供了多重路径，不仅是转录，也有剪切。PGC-1可能是转录因子用来链接RNA加工过程一种蛋白。虽然具体机制尚不清楚，但研究表明，PGC-1可以从转录因子传递到延伸的聚合酶上。7.结语

PGC-1在糖异生中的作用提示它可能与1型和2型糖尿病有关。将来可能通过研究PGC-1开发出新的治疗糖尿病的药物。且它对肌纤维类型的影响及在不同组织中表达水平的差异提示它可能和肥胖及运动能力有关。对PGC-1适当的控制是今后研究的重点。而研究PGC-1如何调节基因表达必将揭示某些疾病的发病机理，为治疗提供帮助。

参

考

文

献

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《生命的化学》2003年23卷5期CHEMISTRYOFLIFE2003，23（5○BiochemistryandMedicine

LXRs由一个高保守锌指DNA结合域和一个低保守配体结合域组成。LXRα和LXRβ高度相关，它们

的DNA和配体结合域有77%氨基酸序列同源。LXRα编码的mRNA在肝脏和与脂质代谢有关联的组织中非常丰富，而LXRβ编码的mRNA存在大部分组织中。

LXRα和LXRβ与维甲酸类X受体（RXR）形成

［1］

LXR-RXR异二聚体，LXR-RXR与一特异DNA序列（即LXR顺式元件，LXRE）相结合而发挥作

具有抗动脉粥样硬化（As）作用。LPL可使富含甘油三酯的乳糜微粒和极低密度脂蛋白重塑为乳糜微粒残体和低密度脂蛋白。LXR上调巨噬细胞LPL，而清除血浆中的富含胆固醇脂蛋白。在巨噬细胞，胆固醇酯可转变成氧化固醇和游离胆固醇并流出巨噬细胞，然后通过高密度脂蛋白（HDL）运回到肝脏，LPL可使HDL-胆固醇易于进入肝细胞，LPL表

［8］

达也促进HDL成熟。

通过上述胆固醇逆转运机制说明LXRs可作为用［2］。羟基固醇类是LXR激动剂。这些激动剂是

肝、肾上腺和脑中胆固醇代谢途径的调节者，最有潜力的激动剂是24（S），25-环氧胆固醇，22（R）-羟基胆固醇，24（R）-羟基胆固醇，它们直接与LXRs结合。最近发现27-羟基胆固醇是胆固醇负荷巨噬细

胞LXRs的内源性配体［3］

。另外，一些非类固醇合

成化合物被确认为高亲和力的LXR激动剂。

为研究LXRs的生物功能，已建立剔除LXRα和

LXRβ鼠模型［4］

，对这些鼠模型研究表明LXRs在调控胆固醇分解、吸收、转运以及脂肪酸合成等有关基

因表达方面起重要作用。本文主要讨论LXRs在胆固醇逆转运和调控固醇体内平衡中的调控作用。1.胆固醇逆转运

肝外组织胆固醇返回肝脏，在肝脏通过生成胆汁酸排出，这一过程称为胆固醇逆转运。由于过多胆固醇可使巨噬细胞变成泡沫细胞（促进动脉粥样硬化发生），因此，胆固醇逆转运对巨噬细胞来说尤为重要。LXR和RXR激动剂可上调巨噬细胞三磷

酸腺苷结合盒转运体A1［5］和G1（ABCA1，ABCG1）

的表达，导致细胞内胆固醇流出，ABCG1在细胞内胆固醇和磷脂流出中也起重要作用，也是LXR靶基因。实验结果显示LXR可调节ABC转运体超家族中的5个成员，并在胆固醇体内平衡中起重要作用。

ABCA1使细胞内胆固醇流出到高密度脂蛋白HDL）颗粒，返回到肝脏。胆固醇逆转运也依赖于LXRs诱导载脂蛋白E（apoE）的转录。游离胆固醇在HDL颗粒内被脂化，并返回到肝脏进一步分解和分泌或转移给其它脂蛋白。后一过程由胆固醇酯转移蛋白（CETP）介导，而CETP基因启动子是LXR

的直接靶点［6］

。

研究表明LXRs控制脂蛋白脂酶（LPL）的表

达［7］

，LXR使肝细胞和巨噬细胞LPL表达上调，但

不使其他组织LPL表达上调。因此，很明显LPL在胆固醇逆转运中起着重要的作用。研究表明LPL是循环脂蛋白大颗粒中甘油三酯水解的限速酶，它

固醇类代谢的关键感受器。LXRs通过促进周围 …… 此处隐藏：7821字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……