第三章 前药原理与新药设计

第三章 前药原理与新药设计第一节 前药原理的概念、设计目的及方法一、什么是前药和前药原理？ 药物经化学结构修饰得到的体外无生物活性或生物活性很

低的化合物，在机体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称 原来的药物为原药，结构修饰后的化合物为前药。前药本身没 有活性，必须在体内经代谢转化过程转化为原药。 因此，用化学方法将具有生物活性的原药转化为体外无生 物活性的衍生物，后者在体内经酶或非酶作用水解释放出原药 而发挥药效。这种使药物潜伏化的道理称为前药原理。

二、释放前药的酶系统

前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。三、前药设计的目的和方法 目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。 方法：成酯、酰胺、代谢前体等方法进行修饰。

第二节 前药原理在新药设计中的应用一、改善药物的体内动力学特性前药具有如下的特点： (1)对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物 的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而 后在酶的作用下使药物缓释和长效化； (2)通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增 强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有 效血浓度，如阿糖胞苷； (3)而对于极性很小的药物，通过引入亲水性基团，提高水 溶性，改变给药途径和改善生物利用度。

(一)促进药物吸收的前药设计

药物的吸收主要与脂水分配系数有关，各种青霉素(羧 基为酸)的口服吸收很差，需要注射，而将其制成酯时却能 口服吸收。红霉素类也是一样的，自身口服吸收后被胃酸破 坏，生物利用度很差，而且具有难闻的味道，为了改善其口 服生物利用度，制成了各种衍生物，如对酸稳定的红霉素碳 酸乙酯、红霉素硬酸酯和无味红霉素等，类似的例子还有许 多。见下面的结构式：O NH2 O H N N COOR R=H , -CH2OOCC(CH3)3 -CH(CH3)OOCOC2H5 O O

S

O HO

O P OO O OH

O -O P O-

O O N N C4H9 O

F O

O N O N N N

O N O N

O N N O

[O] N NOH N+ NOH

(二)增加溶解度改善吸收的前药实验发现，许多季铵盐由于表面活性作用，易被吸收 的特点，因而是一类较好的前药形式。对于水

溶性很差的 药物，通过形成季铵盐而使其水溶性显著增加，不仅有利 于吸收，还有利于形成各种制剂。O

O N+ N O OCOCH2OCOR HO OH R= -CH2CH2COOH -CH2N(CH3)2

N

NH N NH2

O

C15H31H 2N O

O

N O

O

(3)延长药物作用时间的前药修饰

有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很 大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。例如，双甲苯喘啶对狗产生比其母体药物持久的支气管扩张 活性，而且该药是优先分布在肺部组织中，而不是分布到血浆或 心脏。产生支气管扩张作用后，前药的生物转化也不会对心脏和 血管的副作用。 同样道理，吩噻嗪类镇静剂，通过将其转化为前药后，经肌 肉注射给药而成为长效药物。不仅减少了给药次数，而且也消除 了有时产生的一些副作用。

氟哌噻唑的癸酸酯，因为长链脂肪酸的存在，使其油溶性大 大增加，因而可以透过血脑屏障，可以作为中枢系统感染的药物。

O O

S

O

N OH H

N N R= H R=-CO(CH2)8CH3 OR

S N Cl N N S N N N SO2N(CH3)2 R=H R=-CO(CH2)9CH3 R=-CO(CH2)14CH3 OR O CO(CH2)5CH3

二、降低药物的毒副作用减少高剂量使用时的副作用；另一方面，可以根据不同组织中存 在的特有酶的分解，使前药只在病变部位释放，提高其利用度， 也将显著降低药物的副作用。 (一)利用酶系差异的前药设计

将药物转化为前药，一方面可以控制其释放的浓度(或剂量),

这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。 秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能选择 性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。

二、降低药物的毒副作用(一)利用酶系差异的前药设计这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于 某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经 为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其 设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其 副作用与母体没有多大差异。

秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物， 能选择性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。O O HO P O OH C2H5 C2H5 O P OH OH MeO MeO OMe NHCOCH3

O O OH P O OH

环磷酰胺是一个选择性代谢活性前体药物，常用于抗肿瘤药物和器官 移植的免疫抑制剂。由于氮芥相邻的磷酰基

的吸电子效应，降低了β-氯乙 氨基氮原子的亲核性，使强反应性的烷基化乙烯亚铵离子不能形成，因此 在代谢为活性母体前不具有生物烷基化的作用，也不是组织糜烂剂。然而， 虽然预期该前药是在肿瘤组织中被释放，但其烷化作用仍是广泛存在，对

正常组织也有一定的毒性。后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N, N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为

母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作用。 采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解

裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。

N O N N O

Cl Cl Anr4 N

Cl Cl

OH O

O (ClH2CH2C)2N HN P O O OH (ClH2CH2C)2N HN P O O O (ClH2CH2C)2N NH2 P (ClH2CH2C)2N HN P O O

O O CH2CHO (ClH2CH2C)2N NH2 P

+(ClH2CH2C)2N

NH2 P

+ CH2=CHCHO

O OH ClH2CH2C N+ NH 2 P O O

O O CH2CO2H

+(ClH2CH2C)2N HN P O O

SH

(二)利用pH差异的前药设计在肿瘤组织中，由于其细胞代谢旺盛，特别是在癌症发 生初期，糖酵解产生大量的乳酸，此处pH比正常组织的相 对要低，能够使对酸敏感的前药降解释放出活性母体，因 此对肿瘤细胞的选择性较强。例如，5-二甲基三氮亚胺唑4-甲酰胺是一个酸敏感前药，被认为是在肿瘤组织中代谢 释放出活性抗癌药而发挥作用。

N N H

CONH2 N N N

N

CONH2

N H N2+

三、掩蔽药物的不适气味含巯基的药物具有极难闻的臭味，氯霉素和三氯乙醛等的味道极苦， 如果直接让病人服用，是难以接受的。将它们制成前药，不仅可以掩蔽 其不适气味，有的还能制成不同的剂型，如双酞酸巯酯为皮肤给药，有

的得到了缓释的目的。其他的如普利类含 …… 此处隐藏：1849字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……