伏格列波糖合成路线图解[1]

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中国医药工业杂志 C iee orao hr cu cl20 3 () hns u l f amaet as 0 6 7 8 J n P i.

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伏格列波糖合成路线图解Gr p ia y t ei ue f g i o e a hc l n h t Ro ts l s S c o Vo b周和平 1,陈小勇 2(.宁学院药学院，湖北咸宁 4 7 0;2重庆人本药物研究院，重庆 4 0 4 ) 1咸 3 10 . 00 1ZHOU n CHEN a— n HePig, XioY0 g.

S h o am c, a nn nv r t, a nn 3 1 0 2 C o g ig eb nIsi t o tr dc, h n qn 0 0 1 c o l f h r a y Xi igU ie i Xi i 4 7 0; . h n qn n e tue f oP n sy n g R n t Ma i Me i C o g i 4 0 4 ) ea a g

中图分类号：R 7 . 9 99

文献标识码：A

文章编号：10 .2 5 20 )80 7 .3 0 1 5 (0 6 0 5 40 8

伏格列波糖 (o l oe ) v gi s,1,化学名为 3 . b,二 4脱氧 ..[.基 .羟甲基) 4[2羟 1(乙基]基]2c (甲氨 .. .羟

为原料，用丙酮保护 45位羟基后，再用苯甲酰氯，.

保护其余游离羟基，水解游离 45位羟基，用苯甲， . 酰氯在低温下保护 4位羟基得 3经磺酰化 5位 .,3羟基和用苯甲酸四丁铵取代，同时使 5位碳发生构 .型转化，再于氯化锌存在下与原甲酸甲酯成苷生成

基)D表 . . .肌醇，是由日本武田工业株式会社研发的 0葡萄糖苷酶抑制剂，19年首次在日本上市。【 . 94 本品能竞争并拮抗性抑制小肠黏膜表面的双糖水解

酶，进而延缓碳水化合物的消化和吸收，改善餐后高血糖[z。主要有以下合成路线。 -,

1,,四. -甲酰 - .,4 - D苯 3 5 D艾杜 .. 2吡喃庚酮糖甲苷() 4,4在三苯膦存在下用Ⅳ.代丁二酰亚胺取代碘后，与氟化银进行消去反应，氯化汞作用下重排生成 5,5先与 2氨基 .,. . 1丙二醇和氰基硼氢化钠还原 3

A法：以2 .,脱水 .

. . 7 DD阿卓 .. 2吡喃庚酮糖 () 2收稿日期：2 0 90 0 50—5

作者简介：周和平 ( 9 5 1 5 ),男，硕士，副教授，从事有机化学和药物化学教学与科研。T h 71 8 7 3 e 0 5. 2 21 5

氨化，再用氢氧化钠溶液水解脱保护基得 13 I。] B法：以葡萄糖酸 .,内酯 () 1. 5 6为原料，用 3 ., 4二氢 .H- 2吡喃对羟基进行保护，生成的 7在正丁基

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m l uamo en[]E r P a S i 0 2 1 () 4 1 oe l c r dl g J. u J hr c 2 0, 5 5:6 - i m,4 78.

[5姚静，建平，宇欣， . 2]周杨等微乳对难溶性药物增溶机理的研究[ . J中国药科大学学报，0 4 3 () 4 54 8] 2 0,5 6:9 .9 . [6吴顺芹，呜，国斌， . 2]李三赵等微乳及其在药剂学中的应用[ . J]沈阳药科大学学报，0 3 2 ()3 1 8. 2 0,0 5: 8. 5 3

[4 Th, be H l A - aa i ea. S Rmoe 2] aa MO A d1 amH, 1 zw t1 P dl . i Gh M, Q -ig o s u o e n r c o mu so s o mu ae mp o i g n f e d tr a ymir e li n r ltd e l yn p f lct i u f c a t: p l ai n o aa mi i g moe u a e i n s ra tn s a p i to f t n n, lc l r h c d

Ou l ei o mu ai nDe i no h r c u ia ir e li n t n F r lt sg f P ama e t l co mu so s i n o c MCUI a’YAN G eD o g, NG i g Yu

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C l g P a ae t a a dB o c n lg Taj nv r t, i j 0 0 2 ol e f h r c ui l n i e h o y, i i U ies Ta i 3 0 7; e o m cs t o n n i y n n

2 D p.f C e sy Ti h aU i rt B in 0 8) . eto hmir s g u nv s, e i 1 04 t, n ei y jg 0ABS TRACT: Theifu n efc o so h o mu ai n d sg f hama e tc l c o mu so sa er ve d Th n l e c a t r nt ef r l t e in o r c ui a r e li n r e iwe . e o p mi f r ai nme h n s f r u ain c mp i o, r p ainme o s t ed tc inme o s fmir e lin sr cu ea d o m to c a im,o m lto o ost n p e a t t d, ee t t d c o mu so tu t r n i r o h h o h o p ei n r x l r t ftec mp trad dd sg ei to u e . rl mi aye p o ai o o u e -i e e i na r d c d on h r nKe o d: ir e u so f r lto e in; u f ca t p e d e a yp a ed a rm; e iw yW r s m c o m li n;o mu ai nd sg s ra tn; s u o tm r h s ig a r v e

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锂存在下于低温用甲膦酸二甲酯与内酯的羰基加

得 1。1 O O按 B法操作制得 1。 F法：以 2为原料，用葡萄菌属亚种 A 0 7 1 B 127进行微生物脱氢，得到的 2 2与重氮甲烷进行碳烯反

成，硼氢化钠还原后在三氟乙酐存在下用二甲亚砜氧化，1一一催化下用碳酸钾缩合得 8经硼 8冠 6,8氢化钠还原、磺酰化，叠氮化四丁铵取代、氢化铝锂还原及水解等反应得 9。9 用苄氧甲酰氯酰化，溴处理后进行分子内亲核进攻成环，用硼氢化

应，乙酸钠存在下水解后，再用乙酐酰化得 2,2 3 3在对甲苯磺酸存在下

依次与二甲缩苯甲醛和 2甲氧一基丙烯反应，甲苯磺酰氯酰化后叠氮化钠取代，对得到的 2 4在乙酐存在下，用镍作催化剂还原同时酰化，再经盐酸水解得 1 1。1 01 0按B法操作制得 1 o]。(献查至 C 04年第 1 1 )文 A2 0 4卷

钠或钯黑作催化剂氢解脱溴，氢氧化钡碱液水解得关键中间体 1 1。1 04 0与 1一],二羟基丙酮和氰基硼氢 3化钠还原氨化得 15。 _]

c法：以 1为原料，用苄氧甲酰氯酰化氨基， 1 对甲苯磺酰氯酰化 7羟基，乙酐酰化保护其余羟一基，得到的1用碘化钠取代，氟化银处理进行消去 2反应得 1,1用溴处理，同时伴有分子内酰氧的 3 3 亲核进攻成环，乙酸银取代溴，氢氧化钡溶液碱性水解得 1[ 1 O。 O按 B法制得 1。

参考文献：[]王家驰.一代∞葡萄糖苷酶抑制剂——伏格列波糖 ( ) 1第倍欣 []中国糖尿病杂志，9 97() 16 17 J、 19, 2: 2 .2 . []王家驰 .在糖尿病治疗中的应用及评价[ . 2倍欣 J中国实用内]科杂志，9 9 1 () 5 35 4 19, 9 8: 0 .0 .[] H r, uae Iooe e vt e dpout n hi 3 oiS F ks nss dr avs n rdc o e o i H、 i i a i t r f[]E: 4 15 18 .00 . C 97 19 5 16 P . P 20 7, 97 1.7 ( A 18, 0: 5 6 )[] H r, uae Se oe ci n es no lnmi 4 oiS F ks t e s et e o vro f ae a n i H. r l v c i vi e advl a n t vl lmi[] C roy r e, 9 5 n ai miei o ai a n J. ab gd s 18, d n o e R1 0() 8 .0 . 4 2:1 52 0

D法：用 2,6四一一，4一 O苄基一一 3, D葡萄糖酸一， 1一 5内酯 (4为原料，低温用正丁基锂使二甲硫基甲烷 1)与1 4中的酯羰基加成，氢化铝锂还原，三氟乙酐存在下低温用二甲亚砜氧化，在 1一一催化下用 8冠 6

乙酸钠缩合成环，后在镍催化下氢解脱甲硫基得1;或 1 5 4被加成时用二氯甲烷替代二甲硫基甲烷， …… 此处隐藏：4641字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……