RhoA介导的细胞骨架在肿瘤发生发展中的作用

网络出版时间：2014-01-28 11:42

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中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 2014, 36(2):DOI: 10.11844/cjcb.2014.02.0184

RhoA介导的细胞骨架在肿瘤发生发展中的作用

王 雪1 王维莉1 任 雨2 庄海慧1 王 萍1*

(1宁波大学医学院, 浙江省病理生理学技术研究重点实验室, 宁波 315211; 2宁波市泌尿肾病医院, 宁波 315101)

摘要 RhoA是Ras超家族中具有GTP酶活性的一种小G蛋白分子。RhoA在肿瘤组织的高表达与肿瘤的恶性程度密切相关。另外, RhoA的酶活性通过信号通路参与和调节微丝(micro lament, MF)和微管(microtubule, MT) 细胞骨架的重排。新近研究表明, 活性RhoA调控细胞骨架改变, 进而诱导细胞癌变及肿瘤细胞增殖、入侵、转移、屏障功能和凋亡等多种生命活动。因此, 研究RhoA介导的细胞骨架在肿瘤发生发展中的作用具有重要意义。该文结合作者的最新研究成果, 对RhoA及其分子机制作一综述。

关键词 RhoA; 细胞骨架; 肿瘤发生; 肿瘤发展

Effects of RhoA-regulated Cytoskeleton in the Tumorigenesis

Wang Xue1, Wang Weili1, Ren Yu2, Zhuang Haihui1, Wang Ping1*

(1Zhejiang Provincial Key Laboratory of Pathophysiology, Ningbo University School of Medicine, Ningbo 315211, China;

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Department of Urologic Surgery, Ningbo Urology and Nephrology Hospital, Ningbo 315000, China)

Abstract RhoA is a small G-protein of Ras homolog gene family, which has the GTPase activity. Higher protein expression is tightly related with malignancy. Furthermore, RhoA activity controls the signal pathway and regulates cytoskeletal rearrangements. Recent reports showed that RhoA activity-induced cytoskeleton played a pivotal role in regulating cell behaviors. Accordance with our research, this review summarizes recent progress in studying the mechanisms of RhoA-mediated cytoskeleton in tumorigenesis.

Key words RhoA; cytoskeleton; tumorigenesis; tumor development微丝(micro lament, MF)和微管(microtubule, MT)是细胞骨架的主要成分, 它们在细胞内形成骨架网络, 维持细胞形态。深入研究发现, MF和MT还参与调控细胞内众多的生理功能[1-7]。其中, MF参与应力纤维[1,5]、黏着斑[2,5]和伪足[3]等结构的形成, 进而促进癌细胞的转移和入侵等; MT参与有丝分裂纺锤体的形成, 牵拉染色体向两极运动[7-8]。最近有文献表明, MF和MT作为信号转导的中介物, 与其他信号分子共同调控肿瘤的增殖、迁移和凋亡等行为[9]。因此,

研究细胞骨架MF和MT调控的信号通路进而理解肿瘤的发生发展分子机制, 是目前的研究热点之一。

RhoA是细胞内重要的信号转导分子, 属于Rho亚家族成员中分子量为20~30 kDa的小G蛋白, 与GTP结合时活化, 又称Rho GTP酶。研究发现, RhoA蛋白在乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和胃癌等组织中的表达水平显著高于正常组织[10-13]; 并且, RhoA/ROCK蛋白表达在膀胱癌从I到III级的发生发展过程中显著性升高[11]。由此可见, RhoA及其下游效应蛋白组

收稿日期: 2013-06-14 接受日期: 2013-11-04

国家自然科学基金(批准号: 81071653、81372209)和浙江省自然科学基金(批准号: LY13H160038)资助的课题*通讯作者。Tel: 0574-87609595, E-mail: pinoav@http://doc.guandang.net Received: June 14, 2013 Accepted: November 4, 2013

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (Grant No.81071653, 81372209) and Zhejiang Provincial Natural Science Foun-dation (Grant No.LY13H160038)

*Corresponding author. Tel: +86-574-87609595, E-mail: pinoav@http://doc.guandang.net

2·综述·

成的信号通路影响肿瘤的发展与恶化。Kakinuma等[14]研究表明, 在肿瘤细胞中RhoA参与调控MF重组, 进而诱导应力纤维的形成。深入研究发现, RhoA通过上调moesin蛋白表达和磷酸化水平, 促进伪足、黏着斑和膜状突起等结构形成, 最终导致宫颈癌细胞迁移显著性增加[15]。新近研究表明, 咔唑生物碱处理肝癌HepG2细胞后抑制细胞增殖, 其机制与细胞内PKCδ(Ser 643)磷酸化水平降低后下调RhoA活性, 引起MF解聚和细胞周期受阻有关[17]。另外, 在血管内皮屏障调控中, RhoA和Rho激酶活性的降低会减少凝血酶诱导的外周MT解聚, 而MT重排又参与凝血酶诱导的血管内皮细胞通透性的改变[16]。由此可见, RhoA蛋白活性影响MF和MT纤维的排列方式, 进而调控细胞通透性和增殖等生物学行为。本文结合我们的最新研究结果, 对其介导的细胞骨架调控网络在肿瘤发生发展中的作用及其分子机制作一综述。

白RhoGAP(GTP酶激活蛋白)的激活[23], 从而抑制了细胞内RhoA活性, 结果导致鸡胚成纤维细胞内应力纤维被破坏, 进一步造成MF纤维束部分丢失, 细胞变小; 而瞬时转染组成型激活突变体Val14-RhoA(该组成型激活Rho蛋白对RhoGAP不敏感)后, v-Src诱导的MF破坏和细胞的形变过程被逆转。由此可见, RhoA介导的MF重组和细胞形态改变在v-Src诱导的癌变过程中发挥关键作用。Cytolethal distending toxins(CDTs)能够破坏DNA双链结构, 但同时激活抑制死亡的信号通路和肿瘤的发生[26-28]。Guerra等[29]在研究CDTs的致癌作用机理时发现, CDTs处理后激活了细胞内RhoA介导的抑制死亡的信号通路, 蛋白质组学的方法证实RhoA蛋白与DNA修复相关的FEN1蛋白相互作用, 后者修复DNA损伤[30]。进一步研究表明, RhoA蛋白高表达后促进应力纤维形成和有丝分裂原活化蛋白激酶p38(MAPK p38)的磷酸化水平升高; 然而, 下调FEN1蛋白表达后逆转上述效应。上述结果表明, CDTs通过激活RhoA介导的细胞骨架调控网络促进细胞存活, 使细胞摆脱死亡威胁。但是, DNA损伤修复后引起的基因不稳定性增加是CDTs损伤后致癌的关键。由此可见, RhoA介导的细胞骨架调控网络在肿瘤发生过程中发挥了重要作用(图1)。

1 RhoA介导的细胞骨架调控网络在肿瘤发生中的作用

人体正常细胞受到化学(苯、有机氯杀虫剂等)、物理(电离辐射、X射线、紫外线等)或病毒(DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒)等刺激后均可导致原癌基因的激活或正常基因癌变, 最终诱发癌症发生[18-21]。在癌变过程中, RhoA蛋白表达的改变至关重要。研究发现, 将组成型激活突变体RhoA-G14V转染正常人乳腺上皮细胞后, RhoA活性显著性升高导致细胞出现永生化现象。随后将高表达RhoA的永生化细胞与人工基底膜混合后注入裸鼠乳腺内, 无肿瘤形成; 但是用微阵列方法筛查发现, RhoA诱导的永生化细胞高表达ZNF-217、 ELF3和S100P等癌基因, 此结果与乳腺癌细胞中的结果一致。因此, 认为这些永生化细胞内RhoA活性显著性升高, 导致正常的乳腺上皮细胞有向肿瘤细胞转化的趋势[22]。暗示RhoA蛋白具有致癌的潜能。虽然RhoA蛋白的高表达没有直接导致癌症的发生, 但引起癌基因的高表达增加了癌症发生的可能性。

当细胞受到不同致癌因子作用时, 致癌因子往往通过激活RhoA蛋白介导的信号通路诱导肿瘤发生, 其作用机制与细胞骨架改变密切相关。Fincham等[24-25]发现, 在v-Src基因激活后, 正常细胞向肿瘤细胞转化。该过程中参与酪 …… 此处隐藏：15345字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……