不用 APOE基因多态性与阿尔茨海默病关系研究的进展_马玉梅

2007年　7月第27卷　第7期

文章编号:100126325(2007)0720739206

基础医学与临床

Basic&ClinicalMedicineJuly2007Vol.27　No.7

专题综述　

APOE基因多态性与阿尔茨海默病关系研究的进展

马玉梅

1,2

,张振馨

1

(11中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经内科,北京100730;21山东大学,山东济南250012)

摘要:载脂蛋白E(apolipoproteinE,APOE)基因在阿尔茨海默病(A,

已经明确APOE。,APOE基因多态性与AD,以期为AD相关研究提供基础信息。

关键词:中图分类号::A

RecentprogressinthestudyoftherelationshipbetweenAPOEgenepolymorphism

andAlzheimerdisease

MAYu2mei,ZHANGZhen2xin

1,2

1

(11DepartmentofNeurology,PUMCHospital,CAMS&PUMC,Beijing100005;21UniversityofShandongMedicalCollege,Jinan250012,China)

Abstract:TheApolipoproteinE(APOE)geneplaysimportantrolesinthepathogenesisoftheAlzheimerdisease(AD).ItisclearthatAPOEgeneiscloselyrelatedwithdementiaintheelderly.Inrecentyears,extensiveresear2chesregardingtherelationshipbetweenAPOEgenepolymorphismandADhasbeenconductedinbothhealthpopu2lationandpatientswithADusingmolecularbiologytechnique.ThispaperreviewedtheprogressinthisfieldforsharingsomefundamentalinformationontheresearchinAD.Keywords:

APOEgene;alzheimerdisease;polymorphism

　　阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)是一种

常见的中枢神经系统进行性变性疾病,其主要临床表现为进行性记忆减退和认知障碍,脑组织出现大量老年斑(senileplaque,SP)、神经原纤维缠结(neu2rofibrillarytangles,NFT)和神经元的丢失。除少数家族性AD(FAD)外,绝大多数AD都呈散发性(SAD),其病因和发病机制非常复杂,与年龄、性别、环境、种族等因素密切相关。目前,已有许多学者探讨了APOE基因多态性与阿尔茨海默病遗传易感性的关系,但结果报道不一。绝大多数报道表明APOE基因多态性与AD有关,ε4等位基因是AD发病的危险因子。

1　APOE及APOE基因

APOE是各种脂蛋白的载脂蛋白成分,暴露于

各种脂蛋白颗粒的表面,在乳糜颗粒(CM)和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒的清除中起配体作用,其缺乏或功能缺陷可引起脂代谢紊乱。人体很多组织都能合成APOE,如肝、脑、脾、肺、肾、卵巢和肌肉等。血液中75%APOE由肝实质细胞合成和分泌,其余的在不同组织和细胞中合成。脑中的APOE由星形细胞合成和分泌,脑脊液中APOE含量占血中的5%～10%。APOE是血液中主要的载脂蛋白之一,并且是脑中最重要的胆固醇载体蛋白,由299个

收稿日期:2007-04-18

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基础医学与临床　　Basic&ClinicalMedicine2007127(7)

氨基酸组成。

人APOE基因位于第19号染色体长臂13区2带(19q1312)上,基因全长为317ku,含有4个外显子和3个内含子。从5端到3端,外显子长度分别为44bp、66bp、193bp和860bp,内含子长度分别为

[1]

760bp、1092bp和582bp。人类有3个等位基因:ε2,ε3,ε4。其编码的3种蛋白差异在氨基酸第112和/或158位:E2(半胱氨酸112,半胱氨酸158),E3(半胱氨酸112,精氨酸158),E4(精氨酸112,精氨酸158)。有6种不同的基因型(E2/2、、E3/3、E3/4、E4/4)。

因是唯一与AD关系比较肯定的基因,其余尚存在较大争议

[7]

。近年来APOE与AD发病关系的研究

也成为AD研究中的重点之一,对APOE基因单核苷酸多态性(SNP)与AD的关联研究很多,然而不同的APOE基因型及等位基因显示与AD的关系尚未确定。

2　A[6]

2Eisindifferentcountries

美国(波士顿)荷兰(鹿特丹)伊朗(德黑兰)

新加坡法国日本(大阪)澳大利亚

年限

1997199720051997199819961995

例数

578997129188322208638

APOE等位基因频率(%)

ε2

6139142171212710617613

ε3

8417761091127812821082198018

ε4

9101416

611916111010131219

2　E一般人群中检出APOE基因型频率存在一定的地域差别,但都是以E3/3最高,其次是E2/3和E3/4,而E2/2、E2/4和E4/4频率最少。不同年龄组间各基因型频率的分布趋势也基本一致的,与总体情况相似。国外在一般人群中也是E3/3基因型多,其他型基因被认为可能是E3/3的变异。到目前为止,没有一个基因和AD的相关性象APOE这样高,并和许多疾病相关(表1,2)。

此外,多数报道男女之间各基因型频率也无显著差异。

表1　中国普通人群中APOE基因多态性Table1　APOEgenepolymorphisminChina

作者(发表年限)

APOE基因型

APOE等位基因

[2～5]

ε311　2等位基因与AD的关系

ε4等位基因的研究很热,但对于等尽管APOE

位基因ε2人们也给予了一定关注。很多研究表明,

APOE基因E2/2和E4/2很少,尤其纯合子的E2/2

在很多人群中(不论患者还是其对照)均未检出。

ε2是早发型AD的危险因素,有人提出APOEε2并不增加早发型AD患者的危但也有报道APOE

[8]

险性。有人认为ε2等位基因可能是AD的保护性因素。后来的大量实验显示,AD患者ε2等位基因频率虽比对照组降低,但无显著意义。应用相对

ε4等位基因与痴危险度(RR)分析,结果说明APOE

呆症状发生有关,而ε2等位基因却无这种关联。

ε312　4等位基因与AD的关系

一般研究认为,病例组E3/4和E4/4的发生频率较对照组明显高,其统计学差别具显著性,而

E3/3基因型的频率则显著低于对照组。日本将AD

地区例数

2/2

2/3

频率(%)2/4

3/3

3/4

4/4

频率(%)ε2

ε3

ε4

黎旭等(2003)

北京10460181419118651616130179118112917

刘毅等(2002)

3

江苏1680161119112751010170167118613616

张志敏等(2005)

山东21020157170156610241601741482171310

朱文丽等#(2001)

3

北京3070138123195417231891161470172310

为老年人群;#为儿童人群

进行基因分类显示,晚发AD中APOE4大约占

3　AD患者APOE基因多态性

目前发现的AD候选基因很多,已经公认

ε4等位基因是AD最常见的危险因素,这一观APOE

点得到许多独立研究结果的支持。可以说APOE基

50%,非APOE4占50%

[9～10]

。

ε4等位基因与AD的发生表现有人报道APOE

出剂量依赖关系:纯合子E4/4个体患AD的概率8

[11]

倍于纯合子E3/3。关于ε4基因剂量与AD的关系,有报道随着剂量增加发病年龄提前,但也有

()741

报道随ε4基因剂量增高,AD患者发病年龄没有提前。

在AD患者性别与ε4基因频率和基因型频率的关系研究中,女性患者与男性患者,ε4等位基因频率和基因型频率有明显差异,女性患者ε4携带率较高。但也有报道两者无显著性差别。

有人报道AD患者≥75岁ε4频率,比<75岁ε4频率明显低,而AD组<75岁组ε4频率明显高于同龄对照组,所以75岁以下且携带ε4的老年人具有更高的AD发病风险,断与评估ε4作为分予以考虑的因素之一(表3,4)。

国外报道许多AD患者并未携带APOE4等位基因,50%的纯合子E4/4个体虽携带有ε4等位基因并不发病,APOE基因并不能解 …… 此处隐藏：10555字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……