凯时的剂型研究-日本文献(新)

凯时的剂型研究-日本文献(新)

YAKUGAKU ZASSHI 127(8) 1237―1243 (2007)�� 2007 The Pharmaceutical Society of Japan

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―Regular Articles―

静注用リポプロスタグランデイン(PG)E1製剤の比較武永美津子，�嗵�田有紀，都倉享恵，濱口明美，五十嵐理慧

The Comparison Study of Lipo PGE1 PreparationsMitsuko TAKENAGA,�郰uki OHTA, Yukie TOKURA, Akemi HAMAGUCHI, and Rie IGARASHIInstitute of Medical Science, St. Marianna University School of Medicine, 2�历� Sugao, Miyamae-ku, Kawasaki 216�� 16 1 8512, Japan(Received January 30, 2007; Accepted May 11, 2007; Published online May 14, 2007)The comparison study was performed with 3 kinds of Lipo PGE1 (5 mg/ml) preparations (Formulation A, B, and C), which are now used in clinical. Under alkali condition, Lipo PGE1 (5 mg/ml) preparations in combination with physiological solution containing calcium ion were susceptible to stop dropping because of the formation of aggregates. There was a di erence of feasibility to form aggregates among these preparations. The percentage of PGE1 in the LM (lipid microspheres) was 68.8% (Formulation A) when determined by ltration with the pore size of 0.1 mm, and the respective value (%) of Formulation B and Formulation C was 43.0% and 13.9%. This indicates that the latter formulations were signi cantly susceptible to leak from the LM. PGE1 can induce an extensive irritation. The potency of irritation was the most in Formulation C. This seems similar with the result of LM retention of PGE1. PGE1 increased the blood‰ow. Formulation A reached the peak by 2.27 fold, which was signi cantly higher than Formulation C and PGE1 alone (PGE1-cyclodextrin, PGE1-CD). The peak was also signi cantly higher in Formulation B than that of PGE1-CD. The AUC value of blood‰ow rate showed a signi cant increase in Formulation A and Formulation B as compared to that of PGE1-CD. Drug retention in the LM can be a determinant factor for drug distribution and pharmacological e ect. This study indicates that there can be some di erences among Lipo PGE1 preparations, which have the same drug dose. Key words―prostaglandin E1; lipid microspheres; drug delivery system; targeting

は

じ

め

に

に伴う阻血性潰瘍や糖尿病に伴う皮膚潰瘍，経上腸間膜動脈性門脈造影における造影能の改善などに広2 6く臨床応用されている.��)医療現場に先発医薬品

リピッドマイクロスフェア( lipid microspheres,LM )は Fig. 1に示すように,大豆油と卵黄レシチ

として果たしてきたリポ PGE1製剤の貢献度は高い.一方，上市してから 15年以上たち,注射用リポ PGE1後発医薬品の申請 認可が続いている.

ンからなる平均粒子径約 200 nmの脂肪微粒子である.水島らは,この構造がリポソームと非常に類似していることに着目し,ターゲットのための薬物輸1送担体(キャリ

ア)として用いることを考案した.)

LMに薬物を封入したターゲット製剤はリポ製剤と

,リポ呼ばれるが,既にリポステロイド(1988年), PGE1 ( 1988年 )リポ非ステロイド性抗炎症薬 (1992年)が臨床の場で使用されている.リポ PGE1は,LMを薬物キャリアとする静注用プロスタグランディン E1 (PGE1,一般名：アルプロスタジル)製剤である.本剤は強力な血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用を有し,慢性動脈閉塞症聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター�� e-mail: m2take@marianna-u.ac.jpFig. 1. PGE1-encapsulated Lipid Microspheres (LM)

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Vol. 127 (2007)

後発医薬品(以下，後発品)は,先発医薬品(先発品)と同等の成分及び治療効果を有するとされ,積極的に医療現場で利用が拡大しつつある.後発品の認可申請には,製品の品質の安定性(規格及び試験方法，加速試験)と生物学的同等性を証明する試験資料は必要であるものの,急性，慢性，催奇形性などの毒性に関する資料は不要である.したがって薬価の見地からも,医療費の拡大を抑える切り札の1つとして期待されている.

3)

後発品：Formulation C: 5 mg/mlアリプロス

ト注射液�� (製造番号 AB06A ) 10 mg/ 2 ml;富士製株薬工業��

それぞれの成分及び成分量を Table 1に示した.2.

滴下試験

輸液 500 ml(ハルトマン液 pH

株，乳酸リンゲル液 (ニプロファーマ�� ) 8「 HD �葜辏�生理食塩液(テルモ生 (ソルラクト��;テルモ�� )株 )食��;テルモ�� ) (組成； Table 2 ),あるいは注射株；大塚製薬�� )にリポ用水 500 ml (大塚蒸留水��

ところで,近年医療現場でリポ PGE1製剤(アルプロスタジル)を先発品から後発品に変更したところ,点滴静注時に輸液ルート内に固形浮遊物を認め7滴下しなくなる現象が報告された.)

PGE1製剤 2 ml混注した.混注後直ちに輸液セッ

ト(ニプロ IS-1A1, 21G)を接続してこれらのバッグをつるし,ほぼ一定速度で滴下を開始した.滴下開始から 1時間， 2時間及び 3時間後に,各々 10ml滴下するのに要した時間(メスシリンダーの目

この現象はア

ルカリ性条件下にカルシウムイオンの存在により生8成することが指摘されている.)

注目すべきは,同

盛りで 10 mlになるのに要した時間)を計測した.併せて累積滴下量も計量した.実験によっては 7%株炭酸水素ナトリウム溶液(メイロン��;大塚製薬��)

じ条件下での滴下試験中，先発品と後発品の間に固形浮遊物生成に違いが

みられたことである.これは主成分は同じにも係わらず,薬物キャリアを含めた製剤としての特性に違いがある可能性を示唆している.そこで本研究では,先発品及び後発品を用いて,まず輸液を用いた滴下試験で追試を行った.さらに,LMへの薬剤保持，刺激性試験，及び血流量の推移を指標とした薬理学試験を行い,これらの製剤を比較検討した.実1. 1)

あるいは 0.5 mol/l塩化カルシウム溶液(コンクラ株イト -Ca��;ニプロファーマ��)を使用した.

3.

LM中に保持される PGE1量

LMの直径

が 0.2�� mmであるため, pore size 0.1 mmのフィ 0.3ルターを通過した濾液中に含まれる PGE1は,LM9から遊離した薬剤とみなすことができる.)リポ

PGE1製剤を生理食塩水で 100倍希釈後，0.1 mmフ

験

の

部

ィルター(Millipore Corporation, MA, USA)を用いて通過させた. PGE1を ProstaglandinUSA)を用いて測定した. 4. E1 Enzyme Immunoassay kit (Assay Designs, Inc., MI,

使用薬剤

リポ PGE1製剤

先発品： Formulation A: 5 mg/ mlリプル注

射液�� (製造番号 M564J ) 10 mg/ 2 ml;三菱ウェル株ファーマ��

皮膚刺激性試験

雄性 Wistar 7週齢ラッ

ト(SLC,静岡)を用いた.動物の飼育，実験に当たっては聖マリアンナ医 …… 此处隐藏：13964字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……