化学药品注射灭菌工艺的现状与对策

化学药品注射灭菌工艺的现状与对策

化学药品注射灭菌工艺的现状 与对策主 讲 人:霍秀敏 : 讲习组成员:赵慧玲、王亚敏 药品审评中心 2007年5月

化学药品注射灭菌工艺的现状与对策

一、前言 二、灭菌工艺选择的原则 三、不同灭菌方式的灭菌保证水平 四、灭菌安全的保证要素 五、灭菌工艺存在的问题及对策 六、总结

化学药品注射灭菌工艺的现状与对策

一、前言灭菌安全相关的药害事件

美国：1971年3月，7个州8家医院发生了405起 败血症 中国：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十几个 省，160多起严重不良反应，8人死亡

引发药害事件的产品均通过了无菌检查

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无菌检查——基于抽检产品污染率、无菌检查抽样量和无菌检查 “通 过”率，可以用如下数学公式表示：

P=(1-q)n q:产品污染率P :无菌检查通过率 n:无菌检查抽样量 按照药典规定的20瓶抽样量，假设该批产品 的污染率为1%,则该批产品“通过”无菌检查的 概率为82%

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从统计学角度看，样本污染微生物的比 例越低，抽样样品未能包含污染产品的概率 就越高 固定污染率-0.1% 增加抽样量可以提高无菌检查的可信度

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抽样20瓶时，通过无菌检查的通过率： (1-0.001)20=98.0% 检出染菌的概率为2.0% 抽样1000瓶时，通过无菌检查的通过率： (1-0.001)1000=36.7% 检出染菌的概率为63.3% 抽样3000瓶时，通过无菌检查的通过率： (1-0.001) 3000=4.97% 检出染菌的概率为95.03% WHO:95%可信度，无菌工艺产品允许的染菌水平为0.1%

化学药品注射灭菌工艺的现状与对策

增加抽样量，对检出污染产品的概率改观不大 增加抽样量，增加无菌检查操作污染的风险 增加抽样量，不是保证产品无菌的适当途径 无菌检查的局限性促使人们努力探索无菌保证的 途径

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“欣弗”事件无菌制剂的无菌安全问题成为公众关注的焦点

保证无菌制剂达到无菌要求，确保人民用药 安全，是药品生产企业药品监管部门需要认真思 考的问题共识-无菌检查合格不能得出产品无菌的 结论，产品无菌是由经过验证的工艺过程保证的

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二、灭菌工艺选择的原则-欧盟灭菌方法选择决策树介绍 欧盟于1999年8月正式开始执行灭菌方 法选择决策树 决策树的作用是在考虑各种复杂因素 的情况下，辅助选择最佳的灭菌方法

化学药品注射灭菌工艺的现状与对策

基本原则-无菌产品应在灌装到最终容器中之后进行 终端灭菌 -如果因产品处方对热不稳定不能进行终端 灭菌时，则应采用终端灭菌方法的替代方 法，过滤除菌和/或无菌生产工艺

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同时明确如下内容： 同时明确如下内容：-无菌药品的生产企业，首先应根据特定的处方选 择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料 -使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产 工艺的唯一理由 -因其他因素选择的包装容器不能进行高温终端灭 菌，药品生产企业仍有责任不

断寻找可接受的替 代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采 用终端灭菌的方法 -任何商业的考虑均不能作为不使用具有最高无菌 保证等级的终端灭菌方法的理由

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溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树溶液 产品是否可121℃15min是 121℃15min

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非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择 的决策树固体 产品是否160℃干燥，60min否 干燥灭菌(辐射灭菌) 是 除菌，辐射灭菌 否 无菌配制 否 滤过除菌 是 滤过除菌 是 干燥16℃

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三、不同灭菌方式的灭菌保证水平中国药典、美国药典、欧洲药典都将终 端灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污 染概率不超过百万分之一；而采用无菌生产 工艺的产品，起无菌保证水平为微生物污染 概率不超过千万分之一。

凡是可以终端灭菌的产品务必终端灭菌

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常用的灭菌方法及无菌保证水平 1、过度杀菌法 2、残存概率法 3、除菌过滤法

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1、过度杀菌法 使用于主药稳定性好，能经受苛刻灭菌条 件的产品 过度杀菌法F0≥ 12 微生物残存概率<10-6 10

F0 值-标准灭菌时间