罗红霉素合成工艺的改进

罗红霉素合成工艺

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工

V1 9 Q o2N 6 .Ju n. 2 0 06

工艺与设备米※※※※※※※莱※※※※※米

罗红霉素合成工艺的改进闫峰，马忠青(华北制药集团倍达有限公司，北石家庄 0 2 6 )河 515

[摘

要]研究了以无水碳酸钠为催化剂，红霉素肟与甲氧基乙氧基氯甲醚 (EC为原料， MM)一步合成罗红霉素的实验过程。

探讨了催化剂用量、反应物用量、反应溶剂选择、晶方法等对反应的影响，结在最佳条件下，罗红霉素的合成摩尔收率超过 9 9 0。 6[关键词】红霉素；化；成罗催合

[中图分类号】T 6 . Q 455

[文献标识码】A

[文章编号】1 0— 0 5 2 0 ) 6 0 2~2 0 3 5 9 (0 6 0— 0 8 0

罗红霉素

( o i h o y i, o ),是法国 Rx tr m cn RX

1实验部分 1 1仪器 .

R u s l U l f公司 8 o s e c a 0年代初开发的一种十四元环口服用大环内酯类半合成抗生素，红霉素 C位是。

J 0 J 5 0型精密电子天平； B 5 J 0型电动搅拌；

结构改造的衍生物。它较红霉素对酸稳定性和口服吸收性良好，药剂量和给药次数均少，且抗菌谱给而广、菌活性强，抗对一些难治的病原菌显示出有效活

p S 3C型酸度计；H— 5型循环水式多用真空 H一 SB B 9泵；K 8 Z一 2B型真空干燥箱；ae s 28 W tr 4 7型高效液相色谱仪；L 5 D 5型自动水分测定仪。1 2试剂 .

性。此外，它在组织细胞内的药物浓度和血药浓度较高，内分布广，体半衰期长，作用轻微，于耐受，副易是大环内酯类抗生素中比较理想的品种，也是目前

红霉素肟、甲氧基乙氧基氯甲醚 ( M )、水 C无碳酸钠、碳酸氢钠、活性炭、肝、 D乙酸乙酯、酮均为丙工业级产品。 1 3实验方法 .

仍受临床重视的品种。 以红霉素肟为起始原料的罗红霉素的合成方法目前多采用无水醚化反应[,们立足于国内已有 1我】

将红霉素肟 3 . ( . 5 m 1溶于 1 0 m 75 g 00 o ) 0 L D F中，降温至 0 M—5℃,加入无水碳酸钠 3

1 .8 g ( . 3 m 1另将 1 .Ⅱ M 0 0 o ), 2 5 l D F中含 M M . 5 g L E C 6 8 ( . 5 o )的溶液在搅拌下慢慢滴入上述溶液 0 05 m 1

原料的实际情况，以甲氧基乙氧基氯甲醚 ( c为艇M )反应原料， N N以，一二甲基甲酰胺 (肝 )为反应溶 D剂，在无水碳酸钠的催化作用下与红霉素肟进行醚化反应，不经粗品精制，接结晶得到罗红霉素，直收率超过 99( o6摩尔收率 )。

中，制反应温度 0控—5℃,滴加完后继续搅拌反应

约 2hH L检测反应终点囡 ,P C。反应完后倒入 2 0Ⅱ 0 l L乙酸乙酯和 2 0 m % 0 L 3碳酸氢钠的混合液中，搅拌反应 3 i, 0 mn最终 p为 7反应结束静置分相， H约。在5℃、空条件下蒸干溶剂，后加入 2 0Ⅱ 0真然 4 l L丙酮

、

+ OC l}2 c c】 c H』 t l0 H 2

溶解，再加入 3 g活性炭，拌 3 i色，滤。 搅 0 m n脱过

控制结晶温度 0—5℃,搅拌下向滤液中缓慢加入纯化水 2 00Ⅱ,出白色晶体，毕继续搅拌养 0 l析 L加I ) MF…

晶 Ih过滤，。滤饼用丙酮水 ( 8洗 2次， 5 I: )在 O℃、

I

真空条件下干燥得罗红霉素 3 .,率 (尔 ) 82 g收摩9 .%水分<2 0, 13, .%含量>9% 8。 2结果与讨论

Na2 CO 3

21催化剂对收率的影响 .[稿日期] 0 6 0 - 4收 20-42[g q者简介】闫峰 (9 5 )男， 17一，工程师，主要从事药物合成和研究。

在其他条件不变的情况下，采用不同的催化剂，】其结果见表 1。

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第 6期

闫峰表 1催化剂的选择对收率的影响

马忠青：红霉素合成工艺的改进罗

9 2

2 5结晶方法对收率的影响[ . 3 结晶方法对收率的影响，其结果见表 5。表 5结晶方法对收率的影响结晶方法低温析晶溶析结晶

催化剂甲醇钠

三乙胺

吡啶

无水醋酸钠

无水碳酸钠

收率/ 9 .% 10

8 . 8 . 96 84

8 . 58

9. 13

由表 1可见，水碳酸钠的催化效果很好，格无

价优势更决定了其成为优选对象。 2 2催化剂的用量对收率的影响 .

收率/ %

7 - 8 0 5

8 -9 5 2

由表 5可见，晶方法对收率的影响很大，种结每方法中结晶条件的不同，收率差别更大，但溶析结晶

改变催化剂无水碳酸钠的用量，考察无水碳酸钠的用量对收率的影响，结果见表 2其。表 2无水碳酸钠的用量对收率的影响催化剂：霉素肟红 05 . 0 5 .5 06 . 0 6 .5

法收率相对较高，溶析结晶法中以丙酮一水结晶系统为宜。 3结论

收率/ %

8 . 17

8 . 57

9 . 9 . 13 01

由表 2可见，无水碳酸钠与红霉素肟的摩尔比为 0 6:1时， .收率最大。

无水碳酸钠对于以红霉素肟和娅 M C为原料合成罗红霉素的醚化反应具有良好的催化作用，该反

2 3 M M的用量对收率的影响 . E C改变 M M E C与红霉素肟的摩尔比，率见表 3收。表 3 M M用量对收率的影响 ECM M红霉素肟 1 O 1 1 0 1 1 1 E C: . 0: . 5: . 0:1 11 . 5:1

应条件具有收率高，作简便，操原料价廉易得，于适工业化生产的特点。实验结果表明最佳的反应条件为：以 D F为反应溶剂，无水碳酸钠 (水碳酸 M在无钠：霉素肟= . l红 0 6:,摩尔比 )的催化作用下，9 . 14

收率/%

8 . 75

8 . 84

9 . 13

MM E C与红霉素肟 ( M红霉素肟= . 0:,尔 C: 11 1摩比 )反应 2 h采用溶析结晶法结晶，,以丙酮一水为

由表 3可见，随着 M M E C与红霉素肟的摩尔比的增加，反应收率增加，当摩尔比高于 1 1 . 0:1时，收

结晶系统，以得到高收率、可高质量的罗红霉素。 [参[] 1覃

率提高缓慢，因此，EC与红霉素肟的摩尔比以 MM11 1为宜。 . 0:

考

文

献]

宁.罗红霉素的工艺研究[]广东药学，0 3 1 () 2— 4 J、 20, 36:3 2 .

[] 2国家药典委员会编 .华人民共和国药典 ( 0 5年版二部 )[ .中 20 北京：学工业出版社，0 5 3 5 3 6化 2 0,3— 3 .[]a a a P o e s o P e a

ig r t r m c n e i a ie 3M d l .r c s f r r p r n E y h o y i D r v t v, S c s R x tr m c n fo h o r so d n x m P . u h a o ih o y i, r m t e C r e p n i g O ie[]U 6 05 6 5。 0 0 0—1 . S: 1 9 2 0— 4 8

24反应溶剂对收率的影响[ . 3 选择不同的溶剂作为反应的介质，其结果见表 4。表 4不同的反应溶剂对收率的影响反应溶剂二氯甲烷 乙酸乙酯 DF M

收率/%

8 . 62

8 . 81

9 . 13

[3 e ge P o e s o t e u i ia in f o ih o y i 4 H g i .r c s f r h P r f c to o R x t rm c n[] U: 0 6,0 10— 0 P .S 6 2 4 3 8 2 0— 3 2 .

由表 4可见，M D F作为反应溶剂，收率上考虑从较合适。

An m pr I ove M e hod f he S t ssofRox t om yc n d t or t yn he i ihr iY AN n J Fe g, Z ng— n ho qi g

(C C B t o,L d,h iz u n 5 5 C ia N P ea C . t .S i h a g 0 2 6, h n ) ja 1Ab t a t T e e p ri e t p o e s o s n h s S o r xi h o y n w s s u e b U n e y h o y n o m s r c: h x e m n a1 rcs n y t e i f o t r m ci a t di d y Si g r t r m ci xi e a d M g a …… 此处隐藏：3073字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……