第八章药物与精细化学品合成设计方法

第八章药物与精细化学品合成设计方法

第八章药物与精细有机化学 品合成设计方法

第八章药物与精细化学品合成设计方法

第八章 药物与精细有机化学品合成设计 方法 8.1 概述 8.2 逆合成分析基本原理 8.3 逆合成分析策略

8.4 计算机辅助合成路线设计 8.5 合成分析举例

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.1 概述药物或精细有机化学品的合成依赖一定的合成路线 来实现。单元合成反应的有机组合构成合成路线。一个 目标分子的合成可能有多种合成路线，其具有生产价值 的合成路线(工艺路线)也可能不只一条。如何设计出 理想的合成路线，是一个值得深入探讨的问题。 例如，降血脂药氯贝特(Clofibrate)的合成路线 设计：Cl

O

O

O

氯贝特(Clofibrate)的结构

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.1 概述两种合成路线：(1)O

(2)

O

从反应活性来说，前一类型较活泼，后一类型较难。因 此主要考虑前一类型：NH 2 N 2Cl Cl

NaNO2/HCl

CuCl

OH Cl

OH Cl

OH

acetone/CHCl 3 NaOHO OH O O O O

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.1 概述碳骨架形成后再氯化：Cl

acetone/CHCl3 NaOHOH

O

OH O

Cl 2/EtOH

O

O O

可以看出，骨架形成、基团形成与转化、活性控制 与位置控制的综合考虑，构成氯贝特新合成路线设 计的基本设想，经实践核实，成为有应用价值的工 艺路线。由此也说明对基本反应的掌握，特别是对 反应机理的掌握与应用对于单元反应组合起了指导 性作用。换句话说，合成设计就是将已知的反应用 于新的目标分子的合成。

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.2 逆合成分析基本原理逆合成分析(Retro-sythetic Analysis)是合成 设计中最重要的方法，它从目标分子的结构考察开始， 将目标分子以某种方式有序地拆开，以保证各个结构 单元能够通过已知的或设想的反应进行重新组合，这 就是所谓的逆向合成。这种分析思路与真正的合成相 反。逆合成分析时，我们用双箭头 表示，以此 区别于合成路线中的单箭头。

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.2.1 逆合成分析的基本概念和常用术语逆合成分析包括的基本概念有：目标分子(target molecule)、逆合成子(retron)、合成子 (synthon)、合成等价试剂(equavilant reagent)、切断(disconnection)、官能团转化 (functional groups transform)、极性反转 (umploung)。

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.2.1 逆合成分析的基本概念和常用术语 逆合成分析时，有人不直接写出反应的试剂，而是写

出与试剂相对应的分子片段，很多分子片段标有电荷， 表示具有亲电性或亲核性。这种分子片段叫合成子。 逆合成子指的是目标分子中可以直接进行逆合成操作 的一个最小的结构元素 在合成反应中，合成子可能是一个实际不存在的、抽

象化的东西。合成时，必须用它的对等物。这个对等 物就叫合成等效试剂。

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.2.1 逆合成分析的基本概念和常用术语 切断是人为地将化学键断裂，从

而把目标分子骨架拆

分为两个或两个以上的合成子，以此来简化目标分子 的一种转化方法。“切断”通常是在双箭头上加注dis 表示。 逆合成中所谓的“转化(transform)”有两大类型， 即骨架转化和官能团的转化。骨架转化就是通过切断、 连接和重排等手段而实现。 官能团的转化是在不改变目标分子骨架的前提下变换

官能团的类型或位置，以此来简化目标分子。包括官 能团互变，官能团引入，官能团移除。

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.2.2 逆合成设计的一般程序1.目标分子的分析和考察 目标分子的考察包括三个方面的内容，一是目标分 子的结构特征的考察；二是目标分子的理化性质的考 察；三是考察目标分子是否有类似文献方法可以借鉴 2.对目标分子的逆合成分析 (1)逆合成与合成 逆合成分析的基本思路就是把一个复杂的合成问题 通过逆推法，由繁到简地逐级地分解成若干简单的合 成问题，而后形成由简到繁的复杂分子合成路线，此 分析思路与真正的合成正好相反。逆合成分析时一定 要考虑能否合成，也就是逆合成所获得的逆合成子一 定要有合适的等价试剂，能合才能拆。

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.2.2 逆合成设计的一般程序(2)常见单官能团化合物的逆合成分析方法① 单醇的切断 叔醇：

仲醇：

② 醇衍生物的切断 醇的衍生物卤代烃、羰基化合物、羧酸及其衍生物、烯烃和醚等 可以通过官能团变换到醇后再按照一元醇的方式进行逆合成分析 即可。

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.2.2 逆合成设计的一般程序③ 简单烯烃的切断 烯至醇： 烯至酮——wittig试剂：

烯至炔：

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.2.2 逆合成设计的一般程序④ 芳香酮的切断

a切断可行 ⑤ 简单羧酸及其衍生物的切断

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.2.2 逆合成设计的一般程序(3) 常见双官能团化合物的切断 ① 1,3-二官能团化合物和α,β-不饱和羰基化合物 α,β-不饱和羰基化合物是aldol缩合产物，因此这类化合物可以逆 推到两分子的羰基化合物 ：

1,3-二官能团化合物，比如1,3-二羰基化合物可按正向反应为 claisen酯缩合进行逆分析：

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.2.2 逆合成设计的一般程序

也可以这样进行逆合成分析：

其他非1,3-二羰基化合物可通过FGI转换成1,3-二羰基化合物 再按以上方法进行逆分析。

第八章药物与精细化学品合成设计方法

8.2.2 逆合成设计的一般程序② 1,5-二羧基化合物 (Michael加成产物)