如何推动肺癌深层次意义上的个体化治疗进程

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如何推动肺癌深层次意义上的个体化治疗进程

Howtopromoteinpidualizedtherapyforlungcancerinadeeperlevel胡义德

　　【关键词】　支气管肺癌;　规范化;　个体化

A中图法分类号:R734.2

　　众所周知,,我国也不例外,1,,三是治疗方法未能达到真正科学、合理和有效[2]。,人们对前两者所导致的后果,、合理和有效治疗方法的探索却永远没有停息。

一、肺癌的规范化治疗与个体化治疗

近10年来,以肺癌组织细胞类型、临床分期为依据,以随机对照、国际多中心、大样本临床试验的循证医学证据为标准,制定了肺癌的国际、国内规范化治疗指南,并根据国内外研究进展对肺癌治疗指南进行随时更新。现有的肺癌规范化治疗指南明确提出了小细胞肺癌(smallcelllungcancer)和非小细胞肺癌(non2smallcelllungcancer)治疗的不同策略,同时也非常清楚地确定了非小细胞肺癌的分期治疗原则和分期治疗实施细节,即Ⅰ、Ⅱ期非小细胞肺癌首选手术治疗,Ⅲ期非小细胞肺癌需要化疗、手术、放疗多学科有机协作,Ⅳ期非小细胞肺癌则以全身治疗如化疗药物治疗或分子靶向药物治疗为主[3,4]。依据组织细胞类型、临床分期等临床特征制定的肺癌治疗策略,是目前公认的肺癌治疗基本标准之一,比单纯依据临床经验的肺癌治疗策略更科学、更合理、也更有效,已在全球推广应用,对肺癌的治疗产生了积极的影响。

(standard但客观事实告诉我们,以大样本临床资料为依据而确立的非小细胞肺癌“规范化疗”

chemotherapy)的客观有效率仅为20%～40%;肺癌的总体5年生存率不足15%;即使是Ⅰ期非小细胞肺癌,采用相同的手术治疗策略,仍有20%～30%的患者生存期不能超过5年。同样,以肺癌患者临床特征为依据的肺癌分子靶向药物治疗(moleculartargetstherapyforlungcancer)策略的确立,似乎找到了个体化治疗的良好感觉,但对具有十分吻合适应证的亚裔女性、非吸烟的肺腺癌患者采用吉非替尼或厄罗替尼进行二线治疗,他们的最好疗效仍然低于30%[5]。由此可见,传统意义上的规范化治疗是以大样本临床资料为依据,重点考虑的是相同临床特征的患者群体的治疗策略,缺乏深层次意义上的个体化治疗思考,其结果也没有给大多数肺癌患者的预后带来实质性的改变。因此,我们在积极倡导肺癌的规范化治疗的基础上,还必须重视肺癌的个体化治疗的研究。

二、药物基因组学研究使肺癌治疗向个体化方向前进了一步

药物基因组学就是从基因水平研究药效的差异,并以药物效应及安全性为目标,研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。它将基因的多态性与药物效应的个体多样性紧密联系在一起,并使个体化治疗具有更强的针对性和应用价值。

近年来,药物基因组学的研究成果逐步向我们展示了肺癌尤其是非小细胞肺癌可能是一组遗传学上完全不相同的疾病,每一位肺癌患者是特殊环境下的独立遗传与变异个体,正是这种遗传学

作者单位:400037　重庆,第三军医大学新桥医院全军肿瘤诊治研究所

2 上的差异,导致了组织学类型、细胞分化程度和临床分期均相同的肺癌患者,对相同药物治疗的疗效存在截然不同甚至完全相反的结果。

我们知道,铂类化合物是肺癌化疗的核心药物之一,它们通过直接对癌细胞DNA的损伤而发挥抗肿瘤作用,而机体可通过核苷酸剪切修复对DNA的损伤进行修复,在此修复过程中切除修复交叉互补基因1(excisionrepaircrosscomplementinggroup1,ERCC1)发挥了关键作用。研究发现,非小细胞肺癌患者ERCC1第118位核苷酸存在多态性,其中ERCC1的118C/C基因型患者经过含顺铂方案联合化疗后,其生存期明显好于其他基因型患者,提示ERCC1的C基因型可以预测以顺铂为基础的联合化疗疗效[6,7]。同样,Rosell等[8]ER2CC1mRNA的水平选择不同的化疗方案,,非铂的多西他赛/吉西他滨方案,对照组中不论其赛/顺铂方案。结果显示,含多西他赛/56.6%,非铂的多西他赛/高表达的NSCLC,其有效率为37.7%,对照组为40.4mRNA,差异有统计学意义(P=0.02)。水平可用于预测含铂两药方案对非小细胞肺癌的疗效。2006年9月,美国J,761例非小细胞肺癌中,只有ER2CC1表达阴性者使用含铂标准化疗方案才能延长生存时间,而ERCC1表达阳性者,含铂标准化疗与不化疗相比,生存时间无显著差异[9]。目前,已有越来越多的证据表明肺癌组织细胞的基因结构和表达产物变化显著影响着肺癌药物治疗的效果。如核苷酸还原酶调节因子1(ribonucleotidere2ductase1,RRM1)的过表达会导致肺癌细胞对吉西他滨高度耐药;多药耐药基因(multidrugre2sistancegene1,MDR21)的过表达意味着肺癌细胞将对阿霉素耐药;而β2tubulinⅢ在肺癌组织中的高表达将导致含紫杉类化疗方案治疗的失败[10,11]。这些报道已引起广泛关注,提示基于肺癌组织细胞的结构基因组学和功能基因组学变化的肺癌治疗向个体化治疗的方向前进了一步,但依据这些指标所调整后的治疗方案对提升非小细胞肺癌患者预后的贡献仍然还较小。

目前,分子靶向药物的临床应用也已从依据患者临床特征进行选择逐步过渡到依据肿瘤细胞的基因结构和基因功能的变化特征进行治疗选择的阶段。SWOG20126研究是专门针对支气管肺泡癌采用单药吉非替尼治疗的Ⅱ期临床试验,研究者同时作了K2ras和EGFR突变与疗效之间的相关分析。结果显示,吉非替尼对没有K2ras突变或存在EGFR突变的肺泡细胞癌者有更好的疗效。因此,K2ras突变可作为吉非替尼耐药的潜在分子标志,EGFR突变可作为吉非替尼敏感的潜在分子标志。但加拿大学者对EGFR突变与埃罗替尼疗效关系的研究结果认为,对肺腺癌细胞EGFR突变分析不能预测埃罗替尼的临床疗效[12,13]。因此,尽管分子靶向药物的临床应用提升了部分具有敏感靶基因非小细胞肺癌患者的治疗效果,但目前上市的所有分子靶向药物仅仅对小部分人群有效,多数患者未能获益。

三、如何推动肺癌深层次意义上的个体化治疗进程

个体化治疗就是要对每一位肺癌患者制订出最适合于疾病特点的针对性治疗方案。个体化治疗的首要目标是通过各种方法获得肺癌治疗获益人群的准确信息并指导临床治疗。同时,根据治疗的反应评估和修正治疗方案,最终达到疗效的最大化和毒副作用的最小化。要达到这一理想目标,实现真正意义上的肺癌个体化治疗,我们必须做到以下几点。首先,必须充分理解规范化治疗与个体化治疗之间的辩证关系,应积极倡导在高度规范的基础上,大力促进肺癌的个体化治疗的研究与实施,而不应该把他们之间的关系割裂开来。其次,必须充分探明决定每一位肺癌患者的癌细胞生物学行为如分裂、增殖、转移、凋亡、耐药、血管生成等的基因组(genome)、转录组(transcrip2tome)和蛋白质组(proteome)的变化,同时还要探明每一位患者的体内微环境和药物代谢相关信息,只有在将这些因素均一一阐明的时候,才有可能制定出富有成效的个体化治疗策略[14-16]。最

3 后,必须高效搭建可供临床使用的基因组、转录组和蛋白质组学检测技术平台和生物信息学分析技术平台,并努力降低检测和分析费用,为实现肺癌治疗的普遍个体化提供技术支持。

参　考　文　献

1　JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics,2007[J].CACancerJClin,2007,57(1):43266.

2　BachPB,JettJR,PastorinoU,http://doc.guandang.netputedtomographyscreeningandlungcanceroutcomes[J].JAMA,2007,297(9):9532961.

3　MountainCF.Revisionsintheinternationalsystemforstaginglungcancer[J].Chest,1997,111(6):171021717.

4　BelaniCP,ChoyH,BonomiP,http://doc.guandang …… 此处隐藏：4041字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……