氟比洛芬酯的药理及临床应用_付志强

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中日友好医院学报２００７年第２１卷第３期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａ－ＪａｐａｎＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌ，２００７Ｊｕｎ，Ｖｏｌ．２１．Ｎｏ．３

氟比洛芬酯的药理及临床应用

付志强，吕国义，邓廼封

（天津医科大学第二附属医院麻醉科，天津３００２１１）

中图分类号：Ｒ９７１＋．１

文献标识码：Ａ

文章编号：１００１－００２５（２００７）０３－０１７８－０３

非甾体抗炎药（ｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ，多数兼具消炎、抗风湿、抗ＮＳＡＩＤｓ）是一类具有解热镇痛、

血小板聚集作用的药物，临床主要用于炎症、发热和轻、中度痛的对症治疗。通过抑制环氧合酶（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，

ＬＭ是一种以脂肪油为软基质，外被磷脂膜包封的微粒体

分散系，平均直径为２００ｎｍ，外膜为卵磷脂，内层为软基质油，其中包裹脂溶性药物。作为新型药物载体系统，ＬＭ对所包裹药物药效的影响主要有３个方面：①靶向性，使被其包裹的药物分子高浓度聚集在炎症反应或肿瘤、损伤病变局部，有效增强药效的同时，减轻了全身反应。②控制包裹药物的释放，使药效持续时间更长。③血管内皮细胞膜和平滑肌细胞膜主要成分是磷脂，而脂微球外膜主要也是磷脂，根据生物学相似相容的机理，脂微球易于跨越细胞膜，促进所包裹药物的快速吸收，缩短起效时间。ＬＭ可将治疗药物最大限度地运送到作用部位（靶区），使靶区浓度超出传统制剂的数倍至数百倍，治疗效果明显提高。同时，药物在正常组织分布量极少，毒、副作用和不良反应明显减轻，达到真正意义上的高效低毒效果。

ＣＯＸ）活性，干扰花生四烯酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃａｃｉｄ，ＡＡ）代谢，

减少前列腺素合成酶（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ＰＧｓ）的生解物合成，从而减少前列腺素的生物合成是ＮＳＡＩＤｓ抗炎、热、镇痛的重要机制。

已经证实，生物体内ＣＯＸ有两种同功酶：即ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２。而ＮＳＡＩＤｓ对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２作用的选择性，是其发挥不同药理作用和引发不良反应的主要原因。

ＮＳＡＩＤｓ对ＣＯＸ－２活性的高选择性抑制是此类药物有效

抗炎、解热、镇痛的根本所在，而抑制ＣＯＸ－１活性，则是胃肠道、呼吸道、肾脏、凝血和中枢神经系统等不良反应的重要成因。Ｓｖｅｎｓｓｏｎ等［１］报道氟比洛芬酯对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－

２的选择性几乎是相同的。

氟比洛芬难溶于水，脂化后的氟比洛芬即氟比洛芬酯前体，具有很强的亲脂性，可溶于大豆油中。再采用特殊技术，制成脂微球（ｌｉｐｉｄｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ，ＬＭ）制剂（凯纷），供静脉注射，根本上改变了药物的体内分布特征［２］。１９９２年７月，氟比洛芬酯ＬＭ注射液在日本上市，每５ｍｌ乳剂含

２药代动力学特性

用Ｃ标记测定发现，静脉注射氟比洛芬酯注射液后，

释放出的氟比洛芬乙酸乙酯即被血浆酯酶迅速水解成其活性代谢产物氟比洛芬。在大鼠、猴和健康受试者中均发现，静脉注射该制剂后５ｍｉｎ，血中即查不到原形药物，而只有活性药物氟比洛芬，ＬＭ迅速自血中消失，消除半衰期（ｔ１／２β）１２ｍｉｎ。人类健康受试者静脉注射本制剂５ｍｌ（５０ｍｇ），血药浓度达峰时间５～１０ｍｉｎ，ｔ１／２β为５．８ｈ。主要以氟比洛芬酯羟化物和葡萄糖醛酸结合物的形式经肾脏排泄。用药后４８ｈ尿中药物累积排泄量约为给药剂量的

５０ｍｇ氟比洛芬酯，广泛用于控制术后急性痛与癌性痛［３］。

与氟比洛芬口服制剂比较，ＬＭ制剂起效更迅速，药效更强，作用时间更长。ＬＭ技术的应用，增加了药物对创伤及肿瘤部位的靶向作用，有效减轻了口服氟比洛芬对胃粘膜的直接刺激作用，有效减轻了药物对胃粘膜损害和全身反应。氟比洛芬酯用于超前镇痛，可明显减轻腹腔镜下胆囊切除术［４］、子宫切除术［５］的术后疼痛。徐国柱等［６］进行了氟比洛芬酯注射液治疗中度术后疼痛的ＩＩ期临床试验，对该药于国人术后中度疼痛的镇痛效果与安全性进行了评价。本文综述其药理特性与临床应用。

８５％。连续给药５次，每次间隔１２ｈ，最后一次用药后４８ｈ，

尿中药物累积排泄率近１００％，未见药物蓄积［３］。

３作用机制

正常情况下，脂微球沿血管边缘流动，血管内壁光滑，

内皮细胞排列致密，细胞间隙小，脂微球很难附着或沉积。而手术切口处血管内壁因损伤导致粗糙、炎性物质大量合成和释放导致内皮细胞间隙扩大，使脂微球大量聚集。同样，肿瘤部位新生毛细血管渗透性增强，同时伴随的炎性病变导致内皮细胞间隙扩大，脂微球也可以大量聚集。当氟比洛芬到达炎症反应或肿瘤部位（靶区）后，首先被ＰＧ合成细胞，如巨嗜细胞和中性粒细胞摄取，进入这些细胞内的药物分子，抑制ＰＧ前体———ＰＧＧ２的合成，从而进一步抑制ＰＧ的生物合成，发挥药理作用。

１氟比洛芬酯注射液的特殊制作工艺

氟比洛芬酯脂微球注射液系新近获准在国内上市的

国家二类新药［６，７］。氟比洛芬酯注射液由脂类包膜（ＬＭ技术）和其所包裹氟比洛芬酯（药物有效成分）两部分构成。

作者简介：付志强（１９７４－），男，主治医师。收稿日期：２００６－１１－１２

修回日期：２００６－１２－０７

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效率达９８％，对照组安慰剂为４３．９％。注射氟比洛芬酯后

４药理作用

动物实验表明，氟比洛芬酯静脉注射具有显著的镇

１５ｍｉｎ出现镇痛作用，３０ｍｉｎ镇痛效果明显，在１～５ｈ达到

最佳镇痛效果，作用持续时间＞６ｈ。不良反应发生率低，９９例使用氟比洛芬酯患者中，可能与用药有关的不良反应仅

痛、解热和抗炎作用，强于酮洛芬肌肉注射和阿司匹林－Ｄ，

Ｌ－赖氨酸静脉注射。与喷他佐辛（镇痛新）肌肉注射相比，

氟比洛芬静脉注射的镇痛作用相似或更强，作用持续时间更长。与口服氟比洛芬比，镇痛效果相似或更强，起效时间更短，胃肠道反应更少。大鼠单次和连续７ｄ给药结果显示，氟比洛芬酯注射液对胃粘膜的损伤作用弱于口服制剂，安全系数（ＵＤ／ＥＤ，引起５０％动物胃粘膜损伤的剂量／

２例（２％），分别为恶心和心悸。氟比洛芬酯注射液通过抑

制ＰＧ的合成，升高疼痛阈值，减轻外周神经末稍的痛觉，同时也降低了切口处神经末稍的痛觉传导，减轻中枢敏化，从而发挥镇痛效果。但氟比洛芬酯作为ＮＳＡＩＤｓ，其镇痛作用具有“封顶效应”，单独使用则不能充分缓解大手术后早期疼痛，但联合阿片类镇痛药，在不增加阿片类药物用量和不良反应同时，可增强镇痛效果［１６］。（３）超前镇痛。指在疼痛刺激出现前，预先给予小剂量镇痛药，提前对伤害性感受产生阻滞效应，达到增强术后镇痛或减轻术后疼痛的目的，同时减少个体对其它镇痛药的需求量。

５０％有效剂量）为口服制剂的３～２０倍［８］。５

特殊人群的观察结果

孕妇和哺乳期妇女用药的安全性尚未明确。动物实验未发现氟比洛芬酯具有明显的生殖毒性。但由于氟比洛芬酯可分布于胎鼠 …… 此处隐藏：6080字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……