IL_6信号通路与肿瘤

ISSN1007-8738细胞与分子免疫学杂志(ChinJCellMolImmunol)2011,27(3)

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文章编号:1007-8738(2011)03-0353-03

IL-6信号通路与肿瘤

刘 徽,朱 波,林治华

1

2

1*

2

(1重庆理工大学药学与生物工程学院,重庆400054;

第三军医大学新桥医院全军肿瘤研究所,重庆400037)

表达于大部分的组织,可以介导许多细胞因子的信号转导,包括白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF),纤毛神经因子(ciliaryneurotropicfactor),M制瘤素,IL-11和心肌营养素-1(cardiotrophin-1)等。

[关键词]IL-6;肿瘤;JAK/STAT途径;Ras/Erk途径;PI3K

介导的途径

[中图分类号]R730.2 [文献标识码]A

IL-6(interleukin-6)是迄今为止发现的功能最为广泛的细

胞因子之一,参与调节免疫反应、血细胞的生成及多种细胞的增殖和分化。IL-6通过与其受体结合,继而活化胞内一系列信号蛋白分子,最终实现IL-6反应基因的表达。起初对IL-6的研究是将其作为一种炎性因子,后来又发现它与肿瘤的发生、发展及侵袭、转移密切相关。现对IL-6及其受体介导的信号通路及IL-6在肿瘤发生、发展中的作用及其机制作一简要综述。

2 IL-6/IL-6R信号通路

IL-6与IL-6R结合后主要通过3条信号转导通路发挥生物学功能:

JAK/STAT途径,参与的分子为JAK蛋白酪氨酸

激酶家族中的Jak1、Jak2和Tyk2,STATs家族中的STAT3和STAT1;Ras/Erk途径,Ras信号途径的各种信号蛋白分子参与了这种途径的信号转导;PI3K介导的信号通路。

2.1 JAK/STAT途径 在JAK/STAT途径中,IL-6R被激活后,gp130通过Janus激酶(Januskinase,JAK)的磷酸化激活STAT转录因子,特别是STAT3(signaltransducersandactiva-torsoftranscription-3)和SHP2[SH2(srchomology-2)domain-containingtyrosinephosphatase]。磷酸化的STAT3形成二聚体,转移至细胞核中,激活调控基因的转录活性[4]。2.2 Ras/Erk途径 gp130激活JAK引起细胞质的酪氨酸残基磷酸化,膜远端的酪氨酸募集STAT3和少量的STAT1。与此同时,大部分膜近端的酪氨酸759残基的磷酸化,使得酪氨酸磷酸酶SHP2聚集并且激活下游基因Ras/Erk和PI3K信号通路。Ras是通过上游基因SHC、生长因子受体结合蛋白-2(growthfactorreceptorboundprotein-2,GRB2)和鸟苷酸释放因子-1(sonofsevenless-1,SOS1)激活下游的MAP激酶,进一步激活Erk1和NF-IL-6(C/EBP- )等下游分子,通过它们基因组中的同源反应元件发挥作用,从而增强IL-6和其他信号通路。

2.3 PI3K介导的途径 除了JAK/STAT和Ras/MAP激酶信号通路之外,IL-6也可以激活磷酸肌醇-3激酶(phosphoinosi-tide-3kinase,PI3K)。IL-6激活PI3K/Akt/NF- B,共同发挥抗凋亡作用,对抗TGF- 。PI3K/Akt抗凋亡的机制主要通过Akt导致BCL2(B-细胞白血病-2)家族成员BAD(BCL2相关凋亡启动子,BCL2associateddeathpromoter)的磷酸化。磷酸化的BAD与14-3-3蛋白结合,使得BAD和BCLXL分离,从而促进细胞的生存。对BCL2家族成员的调节被认为是STAT3抗凋亡的机制之一。因此,由IL-6介导的抗凋亡的信号通路与BCL2家族成员相一致,既可以通过Caspase3上游基因起作用的,也可以阻断TGF- 诱导的Caspase3。另外BCL2和STAT3可以直接上调具有抗凋亡作用的p21转录因子。2.4 IL-6信号通路的终止

IL-6信号通路的终止,是通过酪

氨酸的磷酸化,蛋白酶体和JAK激酶抑制细胞活素信号通路(cytokineignali,s1 IL-6及其受体

1.1

IL-6简介

IL-6最早是由Muraguch等命名为T细胞替

代因子。它是迄今为止发现的功能最为广泛的细胞因子之一,可以参与调节免疫反应、血细胞的生成及多种细胞的增殖和分化。IL-6既可由淋巴细胞(如T细胞、B细胞)分泌,也可由非淋巴细胞(如成纤维细胞、巨噬细胞等)分泌。许多抗原和非抗原性物质也可诱导、刺激IL-6的分泌,如细菌内毒素、一些中药单体和细胞因子等,如TNF- 、IL-1、IL-8和IL-6就可相互诱生,相互调控。

最初,对IL-6的研究是作为一种炎性因子,它具有促炎和抗炎的双重作用。后来,在肿瘤的研究中发现,恶性肿瘤患者愈后差呈正相关1.2

IL-6受体

[1-3]

IL-6的高

表达和异常的信号通路可促进肿瘤的发生和发展,并与多种

。

IL-6的生物学功能是由广泛表达于多种细

胞表面的IL-6受体(IL-6receptor,IL-6R)所介导的。IL-6可以通过其受体活化胞内一系列信号蛋白分子实现IL-6反应基因的诱导表达。IL-6受体系统由两个不同的膜蛋白组成:与IL-6结合的配基结合链IL-6R (CD126)和作为信号转导子的非配基结合链糖蛋白130(gp130,也叫CD130,IL-6家族受体 亚基)组成。IL-6胞质区较短,无酪氨酸激酶活性,不具备IL-6信号转导的功能,它需要其他蛋白因子(也就是gp130)作为IL-6R系统中的信号转导分子。当胞外的IL-6和IL-6R 相互作用,引起gp130/IL-6R 蛋白复合物形成,继而被激活。IL-6R 的表达只限定于一些特定的组织,而gp130几乎

收稿日期:2010-07-01; 接受日期:2010-10-18

基金项目:国家自然科学基金资助项目(30571714;60873103;30830090)作者简介:刘 徽(1985-),女,河北石家庄人,硕士生

Te:l023-68668121;E-mai:lblackfish_6@http://doc.guandang.net

*pondng,E-mai:lzh_lin@http://doc.guandang.net

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细胞的分化起着重要作用,并参与多种恶性肿瘤转移的过程。IL-6对肿瘤血管生成的作用机制具体为:在JAK/STAT途径中,受体分子被激活后,

gp130通过JAK的磷酸化激活

STAT3,磷酸化的STAT3形成二聚体,然后转移至细胞核中激活转录VEGF基因,所以持续的激活STAT3能诱导VEGF的表达,导致肿瘤新生血管的形成。

3.3 IL-6信号通路对癌基因Ras的作用及其机制 Ras是一种关键的细胞内信号蛋白,与其他信号一起调控细胞生长和增殖。Ras致癌基因过表达或其生长-促进途径,是多种癌症特别是胰腺癌和肺癌的必经步骤。通过上游基因SHC、GRB2和SOS1激活下游的MAP激酶,进一步激活例如Erk1和NF-IL-6(C/EBP- ),通过它们基因组中的同源反应元件发挥作用,从而增强对IL-6和其他信号通路的中因子的反应。Brooke等[9]研究发现,在许多种细胞中,癌基因Ras诱导IL-6的分泌,敲除IL-6基因可以阻断Ras介导的人肿瘤细胞系的生长和化学诱发的肿瘤的生长。IL-6是Ras的一个真正的下游基因的效应物,它可以促进Ras的致癌效力。另一方面,IL-6可以起到Ras上游基因的作用,IL-6的促肿瘤作用也依赖于此。然而,在Ras诱发的肿瘤中,旁分泌的IL-6扮演的角色为Ras的下游基因,促进了肿瘤血管发生。3.4 IL-6通过NF- B介导肿瘤与炎症 近年来,炎症被认为是肿瘤的重要生物学恶性行为之一,并促进肿瘤的发生、发展。如前所述,NF- B是IL-6/IL-6R的重要信号通路,参与炎症反应,因此IL-6可通过其促炎因子的作用参与肿瘤的发生、发展。NF- B通过其上游激活物IKK 介导炎症与肿瘤之间的关系[10]。NF- B在激活巨噬细胞、T细胞和上皮细胞等多种细胞中的各种促炎症因子起着重要的作用。NF- B的持续活化可作为包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌以及黑色素瘤等多种实体肿瘤的标志物。在肝癌早期,NF- B的激活并不十分重要,但它是肿瘤恶性转化的关键。在大肠炎模型中,选择性敲除炎性细胞的IKK ,促炎因子的mRNA水平会下降,同时肿瘤的发生率也明显下降[11]。肿瘤的侵袭和转移主要是 …… 此处隐藏：7796字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……