以水合肼作还原剂制备2一巯基一5一二氟甲氧基一1 H一苯并咪唑

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第 2 1卷第 3期 2 0年 9月 03

徐州师范大学学报 (自然科学版 )J o z o r lU n . N a u a c e c s . fXu h u No ma i ( t r lS i n e )

V oI 21。 O . N .3Seo 2 .。 003

以水合肼作还原剂制备 2巯基一一氟甲氧基一苯并咪唑一 5二 1 H一刘德龙，王苏惠，刘蕴，戴桂元(州师范大学化学系，苏徐州 2 l 1 )徐江 2 1 6

摘要：以水合肼作还原剂， Ra e-催化下对 2硝基一一氟甲氧基苯胺进行还原；物不经分离直接用于 2巯 在 n yNi一 4二产一基一一氟甲氧基一苯并咪唑的制备，收率达到 9;作简便，应安全可靠，适合于工业化生产 .水合肼的适 5二 1 H_总 4操反更对用范围及催化剂的活性要求进行了试验，寻找新的具有生理活性的质子泵抑制剂提供了一条安全、效的途径 .为有 关键词：2巯基一一氟甲氧基一 H-并咪唑；多拉唑；合肼；成一 5二 1苯潘水合中图分类号：O6 1 3 2 .文献标识码：A文章编号：1 0— 5 3 2 0 ) 30 3— 3 0 7 6 7 ( 0 3 0— 0 60

2巯基一一氟甲氧基一 H一并咪唑 ( )合成新药潘多拉唑 ( a t p aoe的重要中间体 .多拉一 5二 1苯 1是 P n o rz l)潘唑是继奥美拉唑、兰索拉唑之后上市的第三个质子泵抑制剂，由德国 B kGud n公司开发研制，初于 y le最

19 9 4年在南非上市 .不仅与刚刚上市的埃索美拉唑 ( s me rz l)相同的抑酸效果[,且在与其 E o p aoe有 1而]其它药物的相互作用上要少于奥美拉唑和兰索拉唑，有不诱导肝细胞色素 P酶的特点；克拉霉并伽与

素、甲硝唑合用可根除幽门螺旋杆菌，示出良好的发展前景[ .显 2]文献对 1报道较多： )以活性炭为载体[、金属钯为催化剂，氢气还原 2硝基一一氟甲氧基 1 3贵]用一 4二苯胺 ( )产物 4二氟甲氧基邻苯二胺 ( ) 3,一 2以其盐酸盐的形式分离出来，溶于乙醇一水溶液，氢氧化再加钠固

体和乙氧基磺原酸钾，回流 1,后处理得 1该方法成本较高，艺复杂，处理麻烦 . )无需活 5h然 .工后 2

性炭作载体[, Ra e -作催化剂，氢气还原 3产物也无需分离，接向其中加入乙氧基磺原酸 5以] n yNi以，直钾，回流 4h即完成反应，果同样较好 ( 8 .文在方法 2 效 6%)本 )的基础上， Ra e -催化下改以水合在 n y Ni肼作还原剂，现了 1的较好还原，原产物仍以一锅法直接与乙氧基磺原酸钾环缩合即得标题化合物实还1产率达 9 ., 4

经过以上改进，仅操作简便，备要求不高，且避免了氢气的使用，应安全可靠 .反应周期不设而反该短，率高，产成本较低，适合于工业化生产.产生更 1的合成路线如下：OCHF2F2 H CN H2 NH 2一 Ra y Ni ne -

N

Ks2 COEt

f s H一

NH2 N H23

N/l

NH22 1

H

1实验部分 1 1仪器设备 .

XT-微熔点测定仪 (京科仪电仪器厂 )温度计未经校正； 5 O A型 6 Hz核磁共振仪 5显北， R1 O— 0M

(本 H t h, MS内标， MS -日 i c)T为 a D Od为溶剂； e sr 7型红外光谱仪( T no- 2德国 Bu e C ., B压 rkr o )K r 收藕日期：2 0— 4 1 0 30—6作者简介：刘德龙 ( 9 0 )男，苏射阳人，士生，要从事药物合成的研究 1 7一，江硕主

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第 3期

刘德龙等：水合肼作还原剂制备 2巯基一一氟甲氧基 1苯并咪唑以一 5二 H一

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片.

1 2 2硝基一一氟甲氧基苯胺 ( )制备 .一 4二 3的

按文[]备 6制1 3 2巯基一一氟甲氧基一 H一并咪唑 ( )制备 .一 5二 1苯 1的

向 3 4g 0 0 1的 9 乙醇 ( 0m1溶液中加入水合肼 ( . 2 g质量分数为 8 的溶液， . 4 (, . 2mo ) 5 5 ) 2 5 O 0 0 mo) R n y Ni0 2g,0℃保温 2 h补加 Ra e - ( . )然后回流 4 h滤去催化剂， 1、 a e - ( . ) 6, n yNi0 2g, .向滤液

中加

入乙氧基磺原酸钾 ( . ,. 2 o)在 8 4 2 g 0 0 6t 1, O℃下加热回流 4h静置冷却，反应液倒入 2 0 ml中， o .将 0水出现大量黄色沉淀，稀盐酸调节至 p,变为白色固体 .滤，洗至滤液呈中性 .饼溶于适量氢加 H3转过水滤氧化钠溶液中，活性炭脱色，重复上述操作，白色粉末 1 4 0 )产率：4 .: 5~ 2 3℃ (再得 ( . 7g . 9 mp 2 1 5文献[卜引：5~ 2 2℃) I y: 5 ( 2O 5 . R, 31 6 NH) 25 3 S, 6 ( H) 16 5 16 4 15 7苯环 ) 11 4 10 0 Ar, 3, 2, 2 (, 8, 3 ( OC), 8 6 8 5 6 8 c 1苯环 H) 5, 3, 8 m- (;HNMR( MS d ) 1 . 5 1 b, D O-6: 2 6 ( H, r NH) 7 1 1 S CHF ) 7 1, . 4( H,, 2,.2( H, r S ) 6 9, . 4 6 9 ( H, I苯环 H ) 1 b,H,. 1 6 9,. 9 3 I, T .

2结果与讨论2 1还原剂的选择 .

3的还原，们曾经以硫化钠为还原剂，然能够还原，是产率不高，理麻烦，对环境污染严我虽但处且重.以铁一盐酸作还原剂，性好且价廉，后处理也十分麻烦，成产率不高，量铁泥对环境亦有影活但造大

响；且红外检测在 32 8a 1而 4 m-有较强的尖锐单峰， 8~ 34 0 a 33 O 1 m有双峰，说明产物为既有氨基这存在，有羟基存在的混合物，中羟基很显然是由于 P 0一C键在酸性条件下断裂生成了酚 .用又其 h采催化氢化，因无副产物，处理方便，一种比较理想的选择，钯炭价格昂贵I4,业生产代价大；后是但 s]工，以

R n yNi催化剂嘲，收率也只有 6 . a e-作总 8而采用水合肼作还原剂， Ra e -催化下进行催化氢转在 n yNi移还原，收率达到 9 .总 4由于该反应是肼在非均相催化剂的催化下分解为氮气和氢气，而肼的分解因作为氢的来源，免了氢气的使用，整个反应安全、便.避使简2 2不同取代基的影响 .

为了考察不同取代基存在时水合肼对邻硝

基苯胺的还原情况，文对几种取代邻硝基苯胺进行了相同本条件下的试验，果较为理想，收率在 8 ~ 9效总 4 4之间，体情况见表 1具 . 可以看出，水合肼作还原剂对取代邻硝基苯胺用的还原效果较好，处理方便，设备的要求不苛刻；后对 同时水合肼使用安全 .存运输方便，本也不高 .贮成此法为寻找新的具有生理活性的质子泵抑制剂提供了一条有效的途径.2 3催化剂的活性要求 .

表 1几种取代邻硝基苯胺的还原产率Ta b.1 Th iJ fr du tv e to o￥ ne e ye d o e e l e r ac i n f oldif r nts b tt e o nir phe l m i s f e e u s iutd - t o ny a ne

由于制好的 Ra e—会因放置时间的增加而逐渐失活，以一般都要求是现制现用，则氢化效 n y Ni所否果不好 .本文用已放置于无水乙醇中 4 而 5d的 Ra e—进行试验，能是由于反应温度的缘故，果 n yNi可效非常理想 .需要在每次还原之前都要先制备催化剂，免了每次都需制备稍过量的催化剂而造成不必不避要的浪费，整个还原过程简便、捷.使快

3结论 以水合肼作还原剂， Ra e—催化下还原 2硝基一一氟甲氧基苯胺，原产物不经分离一锅法在 n yNi一 4二还

用于 2巯基一一氟甲氧基~ H一并咪唑的制备，一 5二 1苯总收率达 9 .作简便、 4,操 9 5安全，更适合于工业化生产 .参考文献：[]晓平 .多拉唑与埃索美拉唑有相同的抑酸效果[ .国医学论坛报，0 11—8 1潘 N]中 2 0— 12 .

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[]胡晓红，启镇 .子泵抑制剂新药喷妥拉唑的药理与 …… 此处隐藏：4634字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……