左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术进展

2012年 第15期 广 东 化 工 第39卷 总第239期 http://doc.guandang.net · 27 ·

左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术进展

(1．江苏省泰兴市扬子医药化工有限公司，江苏 泰兴 225400；2．江苏省泰兴中等专业学校，江苏 泰兴 225400)

[摘 要]左旋对羟基苯甘氨酸是一种重要的精细化工产品，也是合成多种抗生素的重要中间体，近年来对它的拆分技术研究收到了国内外的广泛关注。文章主要评述了左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术，分析了其拆分方法，并简要评析了它的发展前景及国内外的需求情况、开发情况及各自的优缺点。

[关键词]左旋对羟基苯甘氨酸；拆分；半合成青霉素

[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2012)15-0027-03

季雪峰1，陈小明2

Separation Technical Development of D-P-Hydroxyphenlycine

Ji Xuefeng1, Chen Xiaoming 2

(1. Taixing City Yangtze Pharm Chemical industry Co., Ltd., Taixin 225411； 2. JiangSu Province TaiXing Secondary Specialized School, Taixin 225400, China)

Abstract: D-P-Hydroxyphenlycine is an important fine chemical products, but also a variety of synthetic antibiotics important intermediates, in recent years for its separation technology research received wide attention both at home and abroad. The paper mainly reviewed the D-P-Hydroxyphenlycine separation technology, analyzes its split method, and briefly analyzes its development prospect and the demand situation at home and abroad, development situation and their respective advantages and disadvantages.

Keywords: D-P-Hydroxyphenlycine；split；seisyuthetic penicillin

1 概述

左旋对羟基苯甘氨酸通常写作D-(-)-α-对羟基苯甘酸。全名为D-(-)-α-氨基-α-对羟基苯乙酸或者称左旋-1-对羟基苯基-氨基乙酸。其外观为白色晶体粉末，含量≥98.5 %，比旋度-155°~-161°，干燥失重≤0.3 %，左旋对羟基苯甘氨酸是合成羟氨苄青霉素、头孢羟氨苄、头孢哌酮、头孢罗奇以及头孢羟氨唑等药品必不可少的侧链酸。因其用途广泛[1-3]而且合成的医药产品既可注射又可以口服，临床疗效优于氨苄西林，因此在国内外市场用量较大，发展前途广阔。

HO

DL-型

2

HOH2SO4

DL-型

2

酒石酸

3

D-酒石酸

2 国内外生产及需求情况

国外70年代即大批量生产对羟基苯甘氨酸，用于生产阿莫西林。近年来，欧美等发达国家年需求量在万吨以上。世界上侧链化合物左旋对羟基苯甘氨酸规模较大的供应商是荷兰DSM公司，西班牙Derivados公司等，新加坡也有千吨级的生产装置。

国内主要生产厂家有河北宏源集团1000 t/a、浙江横店集团1000 t/a、山东飞达化工有限公司1000 t/a、山东沭化集团400 t/a、哈尔滨龙旭精细化工有限公司300 t/a、江苏泰兴扬子医药化工有限公司400 t/a。

左旋对羟基苯甘氨酸的世界需求主要集中在欧、美、亚等地区。其中欧美发达国家的年需求量在万吨以上，在我国每年也以8 %的速度稳定增长。因半合成青霉素的市场潜力巨大，各大公司为了扩大半合成青霉素的市场份额，降低生产成本，都要采购中间体自产原料，中间体市场将更加活跃。

D-型

3 生产工艺

3.1 化学拆分法

化学拆分法[4]是一种广泛使用的拆分方法。该方法利用光学活性剂和混旋的对羟基苯甘氨酸反应生成非对映异构体，再利用生产的非对映异构体的物理性质(如溶解度、蒸汽压、吸收系数等)

具体过程为先将DL-PHPG在甲醇中以硫酸催的差异将其拆分[5]。

化生成甲酯，然后在溶剂中加入拆分剂加热生成DL-PHPG甲酯 拆分剂盐的饱和溶液，再加入D或L-PHPG甲酯 拆分剂盐晶种，在一定温度下分步拆分得D或L-异构体盐，L-异构体盐经消旋化后再重复拆分，D-异构体盐需经水解、中和得D-HPG。本法的关键是拆分剂的选择，常用的有：手性酒石酸、樟脑磺酸类、苯磺酸等。以酒石酸为拆分剂，原料易得，成本低，但是工艺步骤多，反应时间长，单程转化率低(仅50 %)；溴化樟脑磺酸的拆分效果好，转化率也较高，单程转化率超过60 %，是发展的方向。而苯磺酸这类非光活性拆分剂，因易于回收，成本较低，也具有较广阔的运用前景。

化学拆分法的原理如下：

3.2 诱导结晶法

诱导结晶法是利用非对映异构体拆分剂盐的物理性质的差异(即利用氨基化合物的旋光异构体在一定温度时较外消旋的溶解度小，易析出的性质)，在外消旋的溶液中加入某一种旋光异构体作为晶种，诱导与晶体相同的异构体先行析出，从而达到分离的目的[6-7]。将DL-对羟基苯甘氨酸形成饱和溶液，然后加入D型晶种并加入一定量的酒精，使其形成过饱和溶液，逐渐降温结晶，既可以得到较纯的D-对羟基苯甘氨酸。由于对羟基苯甘氨酸在水溶液中的溶解度很小，不易制备饱和溶液，故需要制成与其相应的盐类或衍生物，再进行诱导拆分，即将其诱导析出，得率能达到90 %左右。请见示意简图：

诱导结晶法常用的拆分剂有：手性酒石酸、溴代磺酸类、(对甲基)苯磺酸、硫酸等。具体的拆分路线如下：

[收稿日期] 2012-09-20

[作者简介] 季雪峰(1973-)，男，泰兴人，工程师，主要研究方向为有机合成。