MDM2功能及其调控机制

trophoresisandnanoelectrospraymassspectrometry.Electrophore-sis,1999,20(2):320-330.

21 ThiesingJT,OhnoJonesS,KolibataKS,etal.Efficacyof

STI571,anABLtyrosinekinaseinhibitor,inconjunctionwithotherantileukemicagentsagainstBCR-ABL-positivecells.Blood,2000,96(9):3195-3199.

22 NormannoN,CampiglioM,DeLA,etal.Cooperativeinhibitory

effectofZD1839(Iressa)incombinationwithtrastuzumab(Her-ceptin)onhumanbreastcancercellgrowth.AnnOncol,2002,13(1):65-72.

23 PetricoinEF,ArdekaniAM,HittBA,http://doc.guandang.neteofproteomic

http://doc.guandang.netncet,2002,359(9603):572-577.

24 AdamBL,QuY,DavisJW,etal.Serumproteinfingerprinting

coupledwithapattern-matchingalgorithmdistinguishesprostatecancerfrombenignprostatehyperplasiaandhealthymen.CancerRes,2002,62(13):3609-3614.

25 LiJ,ZhangZ,RosenzweigJ,etal.Proteomicsandbioinformatics

approachesforidentificationofserumbiomarkerstodetectbreastcancer.ClinChem,2002,48(8):1296-1304.

(收稿日期:2003-09-09 修回日期:2003-11-16)

gealadenocarcinomas.BrJCancer,1999,79(3-4):595-603.14 KennedyS.Proteomicprofilingfromhumansamples:thebody

fluidalternative.ToxicolLett,2001,120(1-3):379-384.15 PrasannanL,MisekDE,HindererR,etal.Identificationofbeta-tubulinisoformsastumourantigensinneuroblastoma.ClinCancerRes,2000,6(10):3949-3956.

16 WulfkuhleJD,SgroiDC,KrutzschH,etal.Proteomicsofhuman

breastductalcarcinormainsitu.CancerRes,2002,62(22):6740-6749.

17 LeNaourF,MisekDE,KrauseMC,etal.Proteomics-based

identificationofRSPDJ-1asanovelcirculatingtumorantigeninbreastcancer.ClinCancerRes,2001,7(11):3328-3335.18 ChumanY,BergmanA,UenoT,etal.NapsinA,amemberof

theasparticproteasefamily,isabundantlyexpressedinnormallungandkidneytissueandisexpressedinlungadenocarcinomas.FEBSLett,1999,462(1-2):129-134.

19 JonesMB,KrutzschH,ShuH,etal.Proteomicanalysisand

identificationofnewbiomarkersandtherapeutictargetsforinvasiveovariancancer.Proteomics,2002,2(1):76-84.

20 MullerEC,SchumannM,RickersA,etal.StudyofBurkittlym-phomacelllineproteinsbyhighresolutiontwo-dimensionalgelelec-

MDM2功能及其调控机制

黄越承综述 蔡建明审校

摘要 MDM2是调节p53通路的重要基因,具有降解p53及泛素化的功能,参与肿瘤的发生、发展,并与胚胎发育和组织分化相关。近年来对MDM2的分子作用机制和调控机制的研究取得了一定进展,已用MDM2反义寡核苷酸进行肿瘤的基因治疗。现对MDM2基因的功能及其表达调控机制的研究进展予以综述。

关键词 癌基因;调控机制

中图分类号 R730.231 文献标识码 A 文章编号 1000-8225(2004)05-0336-04

MDM2基因是一原癌基因,编码蛋白总分子量为90kD,因mRNA的不同剪切可形成多种不同分子量的变异体,如p57、p64、p85、p90等。MDM2是

p53调控网络中的下游基因,作为p53的重要调节因子,参与细胞生长抑制、凋亡、细胞周期调控等过程。MDM2与p53构成降解-反式激活循环通路。MDM2具有泛素化-蛋白酶降解p53的功能,而p53反式激活因子又可诱导MDM2,消除反馈循环。p53-MDM2模式是癌蛋白-抑癌蛋白的典型作用模式。p53的2个自动反馈循环,即B-连环蛋白和蛋

作者单位:200433上海,第二军医大学海军医学系放射医学教白激酶B(PKB)循环,其关键点在于p53与MDM2的相互作用。MDM2能使p53钝化并经蛋白酶降解,B-连环蛋白使MDM2失活,导致p53堆积;而p53反过来又反馈抑制B-连环蛋白。PKB能阻断p53活化,激活MDM2,而p53又可使PKB减少。最终结果取决于各种组分之间的平衡及其他信号途

径的调节。MDM2基因突变或表达异常将导致平衡的破坏,可能与细胞转化和肿瘤发生有关

[1]

。

1 生物学功能

对低剂量电离辐射的研究发现,低剂量率照射能导致某些基因诱导表达模式的改变,从而起到对

照射时,MDM2诱导表达与剂量有线性关系,而与剂量率无关

[2,3]

而降解。细胞在受到紫外线或X线电离辐射等应激后,磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)PPKB信号途径激活,直接使p53、MDM2磷酸化,并促进MDM2向细胞核内转移并降解p53。在照射急性期p53诱导MDM2表达,使受损细胞有机会得到修复,维持正常细胞功能。缺乏MDM2调节时细胞常发生生长抑制或死亡。通过谷胱甘肽硫转移酶融合蛋白和免疫沉淀分析体外研究发现,MDM2能抑制P300结合蛋白相关因子介导的p53乙酰化,改变p53的活[14]

性。另外,MDM2能与p53多肽直接作用,诱导p53mRNA从变异的起始位点开始翻译,产生分子量为47kD的变异蛋白P47。P47缺乏MDM2的结合位点和氨基端的反式激活区,对MDM2的降解有

[15]

抗性,稳定p53水平。因此,MDM2能通过蛋白的合成及靶向降解双重机制调节p53水平。

MDM2是阻断细胞表面B-抑制素受体的关键因子,作为连接G蛋白偶联受体介导的细胞外信号与p53的因子,有调节细胞凋亡和细胞循环周期的作用。MDM2的作用与DNA依赖的蛋白激酶有关。DNA损伤后,MDM2为p53所激活,但因蛋白激酶作用使MDM2磷酸化,其抗p53作用减弱,导致p53高表达;DNA损伤修复后,蛋白激酶活性丧失,新MDM2合成,从而又发挥阻滞p53的作用,促使细胞周期循环进行。

泛素能与蛋白共价连接形成蛋白单体或赖氨酸连接的侧链。泛素化过程需要高度特异的多酶复合体参与,如泛素激活酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素-蛋白连接酶(E3)。泛素化涉及真核生物的各个方面,其缺陷将导致各种发育异常和神经性疾病

[1]

[13]

。这种不同诱导方式可能与辐射诱

发癌症相关。Ñ期肺癌组织免疫组化显示,癌组织的典型表达模式为MDM2阳性,p53阴性。p53和

MDM2呈负相关,提示MDM2的变异表达可能与早期肺癌的发生和肿瘤细胞的生长相关

[4]

。MDM2

在转移性宫颈癌组织中表达水平高于原位癌或癌前病变;在睾丸癌中随着转移及临床分期增高,MDM2水平升高;无胸腺裸鼠移植乳腺癌后,随着肿瘤体积的增大,MDM2水平也不断升高,说明MDM2与肿瘤生长、转移密切相关。

Gu等发现MDM2过表达与儿童急性淋巴细胞白血病患者对阿霉素耐药相关,可能是早期治疗失败的原因。MDM2过表达与放疗敏感性呈负相关,和成人成神经管细胞瘤的低存活率有关

[6]

[5]

。在

临床上MDM2水平对预后有预示作用,可能成为有效的临床预测指标。

[7,8]

Wang等用反义寡核苷酸抑制MDM2表达,研究反义核酸治疗结肠癌和多形性胶质细胞瘤的疗效,发现反义寡核苷酸对肿瘤生长有抑制效应,能提高化疗药的疗效。Wurl等

[9]

通过渗透性微泵

作用,利用MDM2反义寡核苷酸治疗人软组织肉瘤,也观察到显著的肿瘤抑制效应。提示MDM2反义寡核苷酸对表达MDM2的肿瘤有抑瘤效果,在基因治疗中有重要意义。

基因敲除小鼠实验证实,MDM2缺失将导致小鼠胚胎性死亡。MDM2可与雄激素受体形成复合体,促进磷酸化依赖的雄激素受体泛素化,促使其被蛋白酶降解。MDM2缺陷细胞株中PKB对雄激素受体泛素化降解功能严重不足,影响个体发育过[10]

程 …… 此处隐藏：9188字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……